endocrinología

ПОТОЧНЕ ПИТАННЯ

Замісне лікування глюкокортикоїдами (ГХ) при вродженій гіперплазії надниркових залоз (САГ) є класичною формою, далекою від ідеальної, що відображається у невідповідності режимів, а також в неоптимальних біохімічних та клінічних результатах.

У дитячому віці дитяча смертність у класичних формах, виміряна наприкінці 90-х років у Великобританії, виявила дуже високий показник 1, але завдяки скринінгу новонароджених та навчанню доз глюкокортикоїдних стресів смертність різко впала, фактично дорівнюючи нулю 2. Однак, незважаючи на коригування доз ГК за останні десятиліття, все ще значна кількість пацієнтів страждає ожирінням, гіпертонією та розвиває ТАРТ (пухлина спокою надниркових залоз) 3 .

В англійській когорті дорослих із САГ зріст був нижчим за референтну популяцію (-14 см у чоловіків та -8 см у жінок у середньому), 41% страждав ожирінням, 46% гіперхолестеринемія, 29% резистентність до інсуліну, 40% остеопенія та 7% остеопороз. Сприйняття здоров'я значно зменшилось, а народжуваність знизилася 4. Більш низька якість життя при ГАХ пов'язана із схемами прийому дексаметазону або преднізолону, вищим ожирінням та резистентністю до інсуліну 5 .

Необхідна доза ГК відповідає фізіологічному щоденному продукуванню кортизолу, яке, за оцінками, становить приблизно 5,7-7,4 мг/м 2/добу, нижче, ніж спочатку розраховане. Більш високі дози рекомендували при HSC для придушення осі НТ HF наднирників та контролю надлишку андрогену 6 .

Слід зазначити, що жодна з сучасних закономірностей не відтворює фізіологічний циркадний ритм кортизолу 7, який показує надир близько 00:00 та збільшення кортизолу з 2: 00-4: 00, з піком близько 8:00 год, до пробудження з подальшим зменшенням протягом 8-го дня .

ХК, рекомендований у дитячому віці та в період статевого дозрівання, - це гідрокортизон (ГР), який через короткий період напіввиведення не впливає на ріст, на відміну від преднізолону або дексаметазону 9-11. В даний час найбільш рекомендований режим СН коригується залежно від площі поверхні тіла і ділиться на три (або навіть чотири) дози 12,13, з більшою кількістю зазвичай вранці. Біодоступність пероральної СН становить близько 90-95%, але період напіввиведення короткий приблизно 60-120 хв. HC має високу проникність у тонкому кишечнику, головним чином, опосередковану пасивною трансцелюлярною дифузією. Розчинення ГР у просвіті кишечника вважається граничним етапом всмоктування. Рекомендується приймати СН перед їжею, оскільки прийом затримує пік всмоктування препарату. Щоб імітувати збільшення кортизолу на світанку та пік при пробудженні, бажано якомога далі просувати ранковий прийом, навіть близько 5:00 ранку.

У педіатрії потрібні низькі дози СН (0,5-5 мг) 14, і на ринку немає таблеток з цими кількостями, тому сполуки виготовляються в аптеках із подрібнених дорослих таблеток або розчинів гідрокортизону. Ці препарати несуть ризик зміни дози 15. Дослідження, проведене в Німеччині, аналізувало капсули GH у низьких дозах і показало нерівномірний вміст 21,4% 16. В Іспанії проводиться дослідження препарату гідрокортизону у розчині в дозі 1 мг/мл 17. Ми представимо дані, доступні для Alkindi®, нової презентації низьких доз HC у гранулах.

У дорослих немає єдиної думки, існує безліч моделей, включаючи довгий період напіввиведення ГХ. Опитування Великобританії в 2010 році показало цю неоднорідність (26% СН, 43% преднізолону, 19% дексаметазону або 10% комбінацій). Так само було доведено, що зворотний режим, коли найбільша доза КГ припадає на вечір, був звичайною практикою у дорослих (41%) 4. Однак немає доказів того, що такий підхід приносить клінічну користь 18-21 .

Безперервна підшкірна інфузія СН, що імітує циркадний ритм кортизолу, була протестована як в Addison 22, так і в HSC, де було показано, що вона може контролювати АКТГ і 17-OHP у важко керованих пацієнтів 23,24. Вони проводили неконтрольовані дослідження з невеликою кількістю пацієнтів, однак повідомляється про належне прийняття та значне зменшення добової дози СН. Ці дослідження показали, що необхідно досягти більш фізіологічного заміщення кортизолу 21, а більш практично - гідрокортизонів із модифікованим вивільненням. У дорослих Plenadren® схвалений при недостатності надниркових залоз, а Chronocort® очікує підтвердження своєї користі від HSC.

НОВІ ФОРМУВАННЯ ГІДРОКОРТИЗОНУ

Alkindi®

Нещодавно Diurnal Ltd Великобританія розробила тип гранул гідрокортизону для введення в педіатрії. Infacort® - так називали продукт у програмі розробки, згодом перейменовану в Alkindi. Це препарат СН у багаточастинкових гранулах, що містяться в капсулі гідромелози. Капсулу розкривають, а гранули, сухі або змішані з невеликою кількістю їжі, вводять безпосередньо в рот новонародженої дитини (рис. 1), після чого випивають. Гранули мають діаметр менше 2 мм, тому вони безпечні. У них є допоміжні речовини, прийняті для педіатрії, які маскують гіркий смак СН. Термін придатності препарату перевищує два роки. Alkindi® пропонується в капсулах, що містять дози 0,5 мг, 1 мг, 2 мг та 5 мг СН.

Дослідження фази, опубліковане Whitaker MJ у 2015 році в 2015 році, продемонструвало хорошу переносимість та смакові якості, а також біоеквівалентність у порівнянні з таблетками СН у здорових дорослих добровольців 14. Відкрите, неконтрольоване дослідження фази 3, опубліковане Neuman у 2018 році, підтвердило правильну абсорбцію, смакові якості та безпеку Alkindi® у 24 дітей віком до 25 років. Їм давали дозу, еквівалентну тій, яку вони приймали, і збільшення кортизолу через 60 хв становило 575,8 ± 299 нмоль/л, досягаючи рівня, подібного до здорового. Усі досягли рівня кортизолу ≥150 нмоль/л на годину. Через 4 години 41,7% мали концентрацію кортизолу 26, але цей проект не просунувся. Проект було відновлено компанією Diurnal Ltd, Великобританія, за допомогою технології на основі мультичастинок. Це інертне мікрокристалічне ядро, покрите шаром лікарського засобу, а потім покрите полімерними шарами, які модифікують вивільнення препарату. Він має кишкову оболонку з порогом рН 6,8, що дозволяє мало розчинятися в кишечнику. Режим двічі на день (10 мг о 7:00 ранку та 20 мг о 23:00) нагадує фізіологічний ритм кортизолу.

У дослідженні фази II Chronocort® порівнювали з трьома дозами СН у 16 ​​пацієнтів з ІАГ, і спостерігалося зниження еквівалентної дози СН, нижчого андростендіону через 24 години та зниження вранці на 17ОГП 27. Дослідження III фази було проведено в Європі, включаючи 122 дорослих пацієнтів із класичним САГ, очікуючи публікації, але ми прокоментуємо наявні попередні дані.

Plenadren, який також називають Duocort® (DuocortPharma, придбаний ViroPharma), - це ще один модифікований HC, подвійний тип, з шаром покриття з негайним вивільненням і серцевиною з подовженим вивільненням, придатний для щоденного використання.

Фармакокінетика препарату Пленадрен® не спрямована на блокування нічного підвищення АКТГ, тому його спочатку не вивчали у HSC. В даний час триває випробування фази 4 класичного HSC (див. NCT03760835 на ClinicalTrials.gov).

У дослідженнях фази I повідомлялося про клінічно значущі концентрації у плазмі крові через півгодини після введення дози 20 мг вранці натщесерце 28. Рясний сніданок затримує засвоєння СН, хоча це збільшить біодоступність на 30%. Після початкового піку спостерігається поступове зниження кортизолу протягом 12 годин, уникаючи піків, які генеруються при режимах багаторазових доз СН (рисунок 2). Загальна експозиція становить 19% за 24 години. Період напіввиведення становить 3,5-4 год.

У 2012 р. Йоганнссон та співавт. 29 опублікували дослідження з використанням 64 Аддісона щодо кросовер-конструкції Plenadren® та HC у три дози. Переваги були показані з точки зору ваги, глікемічного обміну та артеріального тиску. У дослідженні Isidori 30, 89 пацієнтів із ISR були рандомізовані на стандартне лікування проти Plenadren, що показало значне зниження ваги (-4 кг) через 6 місяців. Крім того, при застосуванні Plenadren® імунологічні профілі клітин були близькі до нормальних 30. Безпека була доведена в довгостроковій перспективі 31, зі стабільним рівнем інтеркурентних захворювань. У стресовій ситуації рекомендується підтримувати підтримуючу дозу вдвічі або втричі кожні 8 годин ± 2 години. Комфортність режиму віддають перевагу пацієнтам, і шкала якості життя також сприятлива в деяких дослідженнях.

Plenadrén продається у деяких європейських країнах, а в Іспанії ним можна керувати як іноземним ліками в окремих випадках. Він поставляється у вигляді таблеток по 5 мг та 20 мг. Звичайна підтримуюча доза у дорослих становить 20-30 мг/добу.

1. Swerdlow AJ, CD Higgins, Brook CG, Dunger DB, Hindmarsh PC, Price DA та ін. Смертність у пацієнтів з вродженою гіперплазією надниркових залоз: когортне дослідження. J Педіатр. 1998; 133 (4): 516-20. [Опубліковано]

2. Dörr HG, Wollmann HA, Hauffa BP, Woelfle J, Німецьке товариство дитячої ендокринології та діабетології. Смертність у дітей із класичною вродженою гіперплазією надниркових залоз та дефіцитом 21-гідроксилази (CAH) у Німеччині. BMC Endocr Disord. 2018; 18 (1): 37. [Опубліковано]

3. Finkielstain GP, ​​Kim MS, Sinaii N, Nishitani M, Van Ryzin C, Hill SC, et al. Клінічна характеристика когорти з 244 пацієнтів із вродженою гіперплазією надниркових залоз. J Clin Ендокринол Метаб. 2012; 97 (12): 4429-38. [Опубліковано]

4. Arlt W, Willis DS, Wild SH, Krone N, Doherty EJ, Hahner S, et al. Стан здоров’я дорослих із вродженою гіперплазією надниркових залоз: когортне дослідження 203 пацієнтів. J Clin Ендокринол Метаб. 2010; 95 (11): 5110-21. [Опубліковано]

5. Han TS, Krone N, Willis DS, Conway GS, Hahner S, Rees DA та ін. Якість життя дорослих з вродженою гіперплазією надниркових залоз пов’язана з лікуванням глюкокортикоїдами, ожирінням та резистентністю до інсуліну: Виконавче дослідження з вивчення вродженої гіперплазії надниркових залоз (CaHASE) у Великобританії. Eur J Ендокринол. 2013; 168 (6): 887-93. [Опубліковано]

6. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Вроджена гіперплазія надниркових залоз внаслідок дефіциту стероїдів 21-гідроксилази: Керівництво з клінічної практики ендокринного суспільства. J Clin Ендокринол Метаб. 2010; 95 (9): 4133-60. [Опубліковано]

7. Debono M, Ross RJ, Newell-Price J. Недостатності заміщення глюкокортикоїдів та поліпшення фізіологічної циркадної терапії. Eur J Ендокринол. 2009; 160 (5): 719-29. [Опубліковано]

8. Vgontzas AN, Bixler EO, ​​Lin HM, Prolo P, Mastorakos G, Vela-Bueno A, et al. Хронічне безсоння пов’язане з активацією нікогемералом осі гіпоталамус - гіпофіз - наднирники: клінічні наслідки. J Clin Ендокринол Метаб. 2001; 86: 3787-94. [Опубліковано]

9. Bonfig W, Dalla Pozza SB, Schmidt H, Pagel P, Knorr D, Schwarz HP. Дозування гідрокортизону під час статевого дозрівання у пацієнтів із класичною вродженою гіперплазією надниркових залоз: рекомендація, заснована на доказах. J Clin Ендокринол Метаб. 2009; 94 (10): 3882-8. [Опубліковано]

10. Клаахсен-ван дер Грінтен HL, Оттен Б.Й., Штіккельброек ММЛ, Свіп FCGJ, Hermus ARMM. Пухлини спокою надниркових залоз при вродженій гіперплазії надниркових залоз. Best Clin Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23 (2): 209-20. [Опубліковано]

11. Charmandari E, Brook CGD, Hindmarsh PC. Класична вроджена гіперплазія надниркових залоз та статеве дозрівання. Eur J Ендокринол. 2004; 151 Додаток 3: U77-82. [Опубліковано]

12. Groves RW, Toms GC, Houghton BJ, Monson JP. Замісна терапія кортикостероїдами: двічі або тричі на день? J R Soc Med. 1988; 81 (9): 514-6. [Опубліковано]

13. Хаулетт Т.А. Оцінка оптимальної замісної терапії гідрокортизоном. Клін Ендокринол (Oxf). 1997; 46 (3): 263-8. [Опубліковано]

14. Whitaker MJ, Spielmann S, Digweed D, Huatan H, Eckland D, Johnson TN, et al. Розробка та випробування здорових дорослих пероральних гранул гідрокортизону із маскуванням смаку для лікування новонароджених та немовлят з наднирковою недостатністю. J Clin Ендокринол Метаб. 2015; 100 (4): 1681-8. [Опубліковано]

15. Merke DP, Cho D, Calis KA, Keil MF, Chrousos GP. Суспензія гідрокортизону та таблетки гідрокортизону не є біоеквівалентними при лікуванні дітей із вродженою гіперплазією надниркових залоз. J Clin Ендокринол Метаб. 2001; 86 (1): 441-5. [Опубліковано]

16. Neumann U, Burau D, Spielmann S, Whitaker MJ, Ross RJ, Kloft C, et al. Якість складених капсул гідрокортизону, що використовуються для лікування дітей. Eur J Ендокринол. 2017; 177 (2): 239-42. [Опубліковано]

17. Santovena A, Llabre’s M, Farina JB. Контроль якості та фізична та хімічна стабільність оральної суспензії гідрокортизону: міжлабораторне дослідження. Int J Pharm Compd. 2010; 14 (5): 430-5. [Опубліковано]

18. Charmandari E, Matthews DR, Johnston A, Brook CGD, Hindmarsh PC. Взаємозв'язок кортизолу та 17-гідроксипрогестерону в сироватці крові при класичному дефіциті 21-гідроксилази: чи задовільна поточна замісна терапія? J Clin Ендокринол Метаб. 2001; 86 (10): 4679-85. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.86.10.7972.

19. Peacey SR, Guo C-Y, Robinson AM, Price A, Giles MA, Eastell R, et al. Замісна терапія глюкокортикоїдами: чи перелічені пацієнти і чи це важливо? Клін Ендокринол (Oxf). 1997; 46 (3): 255-61. [Опубліковано]

20. German A, Suraiya S, Tenenbaum-Rakover Y, Koren I, Pillar G, Hochberg Z. Контроль дитячої вродженої гіперплазії надниркових залоз та активності та якості сну за допомогою ранкової або вечірньої глюкокортикоїдної терапії. J Clin Ендокринол Метаб. 2008; 93 (12): 4707-10. [Опубліковано]

21. Crown A, Lightman S. Чому управління дефіцитом глюкокортикоїдів досі є суперечливим: огляд літератури. Клін Ендокринол (Oxf). 2005; 63 (5): 483-92. [Опубліковано]

22. Løvås K, Husebye ES. Безперервна підшкірна інфузія гідрокортизону при хворобі Аддісона. Eur J Ендокринол. 2007; 157 (1): 109-12. [Опубліковано]

23. Брайан С.М., Honor JW, Hindmarsh PC. Управління зміненою фармакокінетикою гідрокортизону у хлопчика з вродженою гіперплазією надниркових залоз за допомогою безперервної підшкірної інфузії гідрокортизону. J Clin Ендокринол Метаб. 2009; 94 (9): 3477-80. [Опубліковано]

24. Merza Z, Rostami-Hodjegan A, Memmott A, Doane A, Ibbotson V, Newell-Price J, et al. Циркадні інфузії гідрокортизону у пацієнтів з недостатністю надниркових залоз та вродженою гіперплазією надниркових залоз. Клін Ендокринол (Oxf). 2006; 65 (1): 45-50. [Опубліковано]

25. Neumann U, Whitaker MJ, Wiegand S, Krude H, Porter J, Davies M, et al. Всмоктування та переносимість гранульованих гідрокортизоном замаскованих новонароджених, немовлят та дітей віком до 6 років з наднирковою недостатністю. Клін Ендокринол (Oxf). 2018; 88 (1): 21-9. [Опубліковано]

26. Verma S, VanRyzin C, Sinaii N, Kim MS, Nieman LK, Ravindran S, et al. Фармакокінетичне та фармакодинамічне дослідження гідрокортизону із затримкою та пролонгованим вивільненням (Chronocort TM) vs. звичайний гідрокортизон (Cortef TM) при лікуванні вродженої гіперплазії надниркових залоз. Клін Ендокринол (Oxf). 2010; 72 (4): 441-7. [Опубліковано]

27. Mallappa A, Sinaii N, Kumar P, Whitaker MJ, Daley L-A, Digweed D, et al. Дослідження фази 2 хронокорту, модифікованого вивільнення препарату гідрокортизону, при лікуванні дорослих з класичною вродженою гіперплазією надниркових залоз. J Clin Ендокринол Метаб. 2015; 100 (3): 1137-45. [Опубліковано]

28. Johannsson G, Bergthorsdottir R, Nilsson AG, Lennernas H, Hedner T, Skrtic S. Поліпшення замісної терапії глюкокортикоїдами за допомогою нової таблетки гідрокортизону із модифікованим вивільненням: фармакокінетичне дослідження. Eur J Ендокринол. 2009; 161 (1): 119-30. [Опубліковано]

29. Йоганнссон Г., Нільссон А.Г., Бергторсдоттір Р., Бурман П., Далквіст П., Екман Б. та ін. Покращений профіль та час впливу кортизолу у пацієнтів з недостатністю надниркових залоз: перспективне рандомізоване випробування нової композиції подвійного вивільнення гідрокортизону. J Clin Ендокринол Метаб. 2012; 97 (2): 473-81. [Опубліковано]

30. Isidori AM, Venneri MA, Graziadio C, Simeoli C, Fiore D, Hasenmajer V, et al. Вплив гідрокортизону із модифікованим вивільненням один раз на добу в порівнянні зі стандартною терапією глюкокортикоїдами на метаболізм та вроджений імунітет у пацієнтів з наднирковою недостатністю (МРІЯ): односліпе, рандомізоване контрольоване дослідження. Ланцетний діабет Ендокринол. 2018; 6 (3): 173-85. [Опубліковано]

31. Nilsson AG, Bergthorsdottir R, Burman P, Dahlqvist P, Ekman B, Engström BE та ін. Довготривала безпека гідрокортизону з подвійним вивільненням один раз на день у пацієнтів з недостатністю надниркових залоз: фаза 3b, відкрите, розширене дослідження. Eur J Ендокринол. 2017; 176 (6): 715-25. [Опубліковано]