Бібліографічний огляд
Різні види агентів
гіпоглікемічні засоби при цукровому діабеті 2
Крістофер Рохас
Лікар-інтерн, Університет медичних наук, Сан-Хосе, Коста-Рика.
Студент-медик Університету медичних наук, UCIMED.
Сан-Хосе Коста-Ріка.
Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб переглянути його.
Доктор Маркос Віллалта
EBAIS de León XIII Лікар, лікарня Clínica Biblica.
Член Коледжу лікарів та хірургів Коста-Рики.
Коста-Ріка
Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб переглянути його.
Рохас, Крістофер. Віллата, Маркос. Різні класи гіпоглікемічних засобів при цукровому діабеті 2. Наукові хроніки. VII (VII), 6-15. ISSN: 2215-4264
Дата прийому: 28 червня 2017 р
Дата прийняття: 11 липня 2017 р
Резюме
Досягнення терапії DM2 за останні десятиліття породили гіпоглікемічні агенти, які діють на різні патофізіологічні процеси. Метформін є агентом першого вибору у всіх міжнародних рекомендаціях, якщо немає протипоказань до його застосування або немає показань для початкового застосування інсулінів. Важливо знати фармакологічні основи кожного з класів препаратів, оскільки це, разом із клінічними характеристиками пацієнта, такими як супутні захворювання, початкове захворювання, глікемія, рівні Hba1c, є факторами, що використовуються для вибору терапії, багаторазової або другої вибір у DM2.
Ключові слова
Метформін, засоби, гіпоглікемічні засоби, діабет, піоглітазон, сульфонілсечовини, колесевелам, бромокриптин, інкретини, смоли, глюкозидаза
Анотація
Досягнення терапії СД 2 типу призвели до зниження рівня глюкози, спрямованих на різні патофізіологічні процеси при СД 2 типу. Метформін є першим кроком у всіх міжнародних рекомендаціях, якщо не існують протипоказання до його застосування. Важливо керувати всіма основними фармакологічними аспектами кожного класу лікарських засобів, щоб поєднати їх із клінічними особливостями пацієнта, такими як суглоби, симптоми першого прояву, рівні глікемії та Hb1Ac, щоб вибрати найкращий другий етап/багаторазову терапію.
Ключові слова
Метформін, засоби, гіпоглікемічні засоби, діабет, піоглітазон, сульфонілсечовини, колесевелам, бромокриптин, інкретини, смоли, глюкозидаза.
Вступ
В даний час більше 29 мільйонів людей у США та 420 мільйонів у всьому світі страждають на діабет; За підрахунками, до 2040 р. Вона досягне 642 млн. Населення у світі. За останні десятиліття не тільки зросла захворюваність, але і кількість доступних для управління ліків, які діють на різні патологічні процеси. Через це дуже важливо, щоб лікарі мали базові знання про кожен клас лікарських засобів - такі, як їх механізми дії, показання, протипоказання та побічні ефекти.
Існує безліч міжнародних рекомендацій із конкретними протоколами терапевтичного лікування, які не завжди узгоджуються між собою, але погоджуються на використання метформіну як початкового лікування першої лінії у більшості пацієнтів із СД2, якщо немає протипоказань для його застосування перший агент. У цих випадках у якості першого варіанту може бути використаний піоглітазон, інгібітор DPP4, сульфунілсечовини або SGLT-2, якщо використання останнього недоречно (7). Початкова подвійна терапія інсуліном розглядається, якщо hbA1C≥9, важка гіперглікемія, особливо із симптомами або ознаками катаболізму (кетоз, втрата ваги). Починають із комбінації інсуліну, якщо глікемія перевищує 300 мг/дл, симптоми гіперглікемії (поліурія, полідипсія), Hba1c≥ 10 (1). Поліпшуючи симптоми, схеми можна спростити.
Пацієнтам, які починають зі зміни способу життя внаслідок здорових звичок або монотерапії метформіном, важливо пояснити прогресивний природний анамнез та патогенез захворювання, тому врешті-решт буде потрібно додати другий засіб або більше, навіть лікування інсулінізацією.
Як вибрати агентів другого ряду?
Використання різних типів лікування повинно бути індивідуалізованим відповідно до наступних характеристик кожного пацієнта (4):
- Ризик гіперглікемії/гіпоглікемії
- Ступінь гіперглікемії
- Надмірна вага/ожиріння
- Серцево-судинні захворювання або множинні фактори ризику
- Супутні захворювання (застійна серцева недостатність, печінка, нирки)
- Вподобання пацієнта. Доступ до лікування
- Рівні Hb1AC
Гіпоглікемічні засоби
За механізмами дії гіпоглікемічні засоби поділяються на такі, що підвищують секрецію інсуліну (секретагоги), зменшують глікогенез, підвищують чутливість до інсуліну, посилюють дію GLP-1 або сприяють глікозурії (8). Серед гіпоглікемічних засобів, відмінних від інсуліну, тільки аналоги аміліну та інгібітори альфа-глюкозидази ефективні при DM1.
Бігуаніди
Механізм дії: Знижений синтез глюкози в печінці через зменшення глюконеогенезу та, меншою мірою, глікогенолізу. Підвищений рівень поглинання глюкози у гладких м’язах та адипоцитах через транспортери GLUT-1 та GLUT-4. Це також зменшує печінковий синтез холестерину ЛПНЩ, виробляючи незначне зниження рівня тригліцеридів холестерину ЛПНЩ та збільшення рівня холестерину ЛПВЩ (2). Він не зазнає печінкового обміну, а виводиться нирками.
Переваги: великий досвід, низька вартість, серцево-судинна безпека. Втрата ваги, мінімальний ризик гіпоглікемії, оскільки це покращує ліпідний профіль. Він може застосовуватися у пацієнтів з переддіабетом з факторами ризику та при інших патологіях, таких як синдром полікістозних яєчників.
Побічні ефекти: Найпоширеніші побічні ефекти виникають у шлунково-кишковому тракті, включаючи діарею, метеоризм та біль у животі. Хронічне вживання може призвести до рівня дефіциту вітаміну В12, тому рекомендується контролювати рівень. Лактоацидоз набагато рідше зустрічається з метформіном, ніж з іншими бігуанідами, коли-небудь застосовуваними. Це майже завжди виникає у пацієнтів, які мають супутні клінічні стани, що схильні до накопичення лактату, такі як ниркова недостатність, серцева недостатність, гіпоксія, алкоголізм, печінкова недостатність, артеріальна гіпотензія, важка інфекція або вік старше 80 років (2) .
Його слід припинити госпіталізованим пацієнтам, які через свій стан взагалі не приймають пероральний спосіб і які також отримуватимуть перевірені засоби. У цих випадках рекомендується застосовувати інсулін до виписки пацієнта та подальшого використання.
Протипоказання: Ниркова недостатність (згідно з останніми рекомендаціями NICE 7 вони безпечні при РКШ> 30 мл/хв/1,73 і дозу необхідно зменшити, якщо вона менше 45 мл/хв/1,73 м2), молочнокислий ацидоз, гіпоксія, серцева недостатність.
Секретагоги інсуліну Сульфонілсечовини
Механізм дії: Вони зв’язуються з рецепторами на поверхні бета-клітин, викликаючи закриття калієзалежних АТФ-каналів. Вони сприяють деполяризації та надходженню кальцію в клітини. Його ефект виникає незалежно від рівня глюкози в крові (5). Вони найефективніші у пацієнтів, яким не минуло 5 років після встановлення діагнозу і які все ще мають ендогенну залишкову продукцію інсуліну.
Переваги: Вони є найдешевшими препаратами, вони добре переносять і мають великий досвід їх використання.
Побічні ефекти: Перше покоління (хлорпропамід, толазамід, толбутамід) мали більш тривалий період напіввиведення, частоту гіпоглікемії та лікарські взаємодії, тому вони більше не використовуються. Друге покоління діє швидше, спричиняє більше зниження рівня глюкози після їжі.
Стимулюючи секрецію інсуліну і будучи таким анаболіком, вони можуть виробляти збільшення ваги (2-5 кг; найбільше збільшується глібенкламід), вони можуть прискорити виснаження підшлункової залози, оскільки стимулюючи секрецію інсуліну, він секретується разом з аміліном, який може осідати як амілоїд підшлункової залози, що є сигналом для апоптозу бета-клітин.
Існують суперечки щодо його серцево-судинної безпеки, оскільки він може впливати на рецептор SUR-1, присутній у гладких м’язах коронарних артерій, який при активації може викликати звуження судин. (5)
Протипоказання: Ниркова та печінкова недостатність.
Глінідас
Механізм дії: схожий на сульфунілсечовини, але з більш швидким початком дії, з меншою тривалістю (1-2 години). При прийомі їжі вони знижують рівень глюкози в крові після їжі.
Переваги: Репаглінід та натеглінід належать до цієї родини; обидва вони можуть поєднуватися з метформіном. Вони показані тим пацієнтам, які потребують корекції глікемії залежно від часу прийому їжі.
Побічні ефекти: Вони сприяють набору ваги, але тенденція до гіпоглікемії нижча у порівнянні з сульфонілсечовинами.
Протипоказання: їх слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки (або з кліренсом креатиніну
Терапії, засновані на дії інкретину
Визначено два ключові ендогенні інкретини: глюкозозалежний інсуліновиділяючий поліпептид (GIP) та глюкагоноподібний пептид (GLP-1). Останній, крім сприяння секреції інсуліну, пригнічує глюкагон. Враховуючи, що ці ендогенні пептиди секретуються після прийому поживних речовин, стимул для секреції інсуліну виникає пропорційно екзогенному навантаженню глюкози (9) .
Аналоги GlP-1
Переваги: Вони матимуть більш виражений позашлунковий ефект, включаючи уповільнення спорожнення шлунка та його функцію як сигнал ситості, що змушує агенти цієї групи спричиняти втрату ваги. Вони не викликають гіпоглікемії. Рівні дії GLP-1 вищі при застосуванні агоністів GLP-1, ніж при застосуванні інгібіторів DPP-IV.
Недоліки: нудота, блювота, вплив на всмоктування інших препаратів. У гризунів виявлено підвищений ризик розвитку медулярного раку щитовидної залози. Оскільки вони є пептидними сполуками, їх потрібно вводити ін’єкційно, щоб уникнути їх деградації в кишечнику.
Протипоказання: Протипоказаний пацієнтам з медулярною карциномою щитовидної залози та множинними ендокринними новоутвореннями. Вони не повинні асоціюватися з IDPP-IV.
Інгібітори DPPIV (дипептидилпептидази 4)
Механізм дії: Вони діють, пригнічуючи фермент, який спричиняє деградацію GLP-1 та GIP). Це підвищує рівень цих гормонів і стимулює секрецію інсуліну.
Переваги: їх можна використовувати окремо або в поєднанні з іншими засобами. Ризик викликати гіпоглікемію мінімальний.
Недоліки: Фарингіт, ризик панкреатиту невизначений.
Протипоказання: Вони не повинні асоціюватися з агоністами GLP-I.
Тіазолідиндіони
Механізм дії: агоністи гамма-рецепторів, що активують проліферацію пероксисом (PPAR -y). Ці рецептори знаходяться на більш високому рівні в адипоцитах, хоча вони можуть експресуватися на нижчих рівнях в інших тканинах. Вони викликають диференціацію адипоцитів, зменшують накопичення жиру (жир перерозподіляється від центральних до периферійних місць), сприяють накопиченню жирних кислот, що призводить до зниження рівня інсуліну (8). У межах тіазолідиндіонів використання розиглітазону різко зменшилось у всьому світі щодо серцево-судинної безпеки. Тому агентом, який досі використовується у всьому світі, є піоглітазон.
Переваги: Піоглітазон є частковим агоністом PPAR альфа, який надає деякі властивості, подібні до фібратів, а отже, знижує рівень тригліцеридів і підвищує рівень холестерину ЛПВЩ, будучи нейтральним щодо холестерину ЛПНЩ. У дослідженнях серцево-судинної системи піоглітазон виявився нейтральним. Вони єдині агенти, які змогли викликати затримку зниження функції бета-клітин.
Недоліки: Збільшення ваги (3-4 кг), інші несприятливі ефекти включають набряки та затримку води, що може призвести до серцевої недостатності навіть у пацієнтів без структурних пошкоджень серця. Це було пов'язано з переломами кінцівок, і існує можлива зв'язок піоглітазону з раком сечового міхура (5). Початок дії піоглітазону повільний, до 2-3 місяців, тому це не буде найкращим варіантом, коли ми хочемо швидко знизити рівень глюкози в крові.
Протипоказання: Вважається протипоказаним пацієнтам з раком сечового міхура в анамнезі або високим ризиком розвитку цього захворювання, ХСН класу III та IV, захворювання печінки.
Інгібітор SGLT2
Вони є найновішими гіпоглікемічними препаратами. І одна з найбільш перспективних завдяки своїй дії на серцево-судинному рівні. Їм надається все більше значення в міжнародних путівниках.
Переваги: Втрата ваги, зниження артеріального тиску та набряки. Вони не пов’язані з гіпоглікемією.
Недоліки: Вульвовагініт, особливо через Candida sp., ІМП, зневоднення та баланопростати. Натрійурез, спричинений цими агентами, був пов’язаний із значним падінням артеріального тиску. Як і новий клас, клінічний досвід обмежений. Здається, вони підвищують рівень ЛПВЩ і ЛПНЩ, але не співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцериди.
Протипоказання: Ці препарати не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями функції нирок (клубочкова фільтрація
Інгібітори альфа-глюкозидази
Механізм дії: діє переважно шляхом зменшення глікемії після їжі. Населення Азії, як правило, краще переносить ці препарати, і саме серед них найбільше вживається цих препаратів.
Переваги: Може використовуватися в DM1.
Недоліки: Діарея, метеоризм, здуття живота внаслідок надходження олігосахаридів у товсту кишку. Низька ефективність зниження HbA1c.
Протипоказання: Його застосування не слід поєднувати з іншими видами жовчних смол або антацидами.
Уникайте застосування при запальних захворюваннях кишечника, гастропарезі або рівні креатиніну в сироватці> 2 мг/дл:
Бромокриптин
Механізм дії: агоніст дофаміну, який діє шляхом зміни симпатичного тонусу в центральній нервовій системі. Вважається, що діабетики мають нижчий тонус дофаміну вранці, що призводить до посилення симпатичної активності. Застосовуючи бромокриптин, це явище змінюється і допомагає зменшити постпрандіальну глікемію, тригліцериди та концентрацію вільних жирних кислот.
Переваги: Це не викликає змін у вазі або гіпоглікемії.
Побічні ефекти: нудота, запаморочення, астенія, запор та риніт.
Смоли, що зв’язують жовчну кислоту. Колесевелам
Механізм дії: Ендогенні жовчні солі можуть стимулювати печінковий глюконеогенез, для чого смоли, зменшуючи жовчні солі, зменшують цей метаболічний шлях.
Переваги: Вони знижують рівень холестерину ЛПНЩ і загального холестерину.
Недоліки: сприяє підвищенню рівня ригліцеридів. Змішана дисліпідемія найчастіше зустрічається у хворих на цукровий діабет, тому слід дотримуватися обережності. Викликає шлунково-кишковий дискомфорт. Низьке зниження рівня H1AC. Може перешкоджати всмоктуванню ліків (варфарин, левотироксин, циклоспорин, фенітоїн). Малий досвід у його використанні.
Протипоказання: обережність при гастропарезі. Уникайте використання, якщо є високий рівень тригліцеридів (рівень більше 500 мг/дл) або кишкова непрохідність в анамнезі.
Висновки
Метформін застосовуватиметься як препарат першої лінії, якщо немає протипоказань. Засоби другої лінії вибирають шляхом аналізу, які за своїми фармакологічними властивостями відповідають супутнім захворюванням пацієнта. Серед них інгібітори SGLT-2 є найновішими та перспективними завдяки своїй безпеці та позитивним ефектам на серцево-судинному рівні; навіть незважаючи на це, бракує клінічного досвіду.
Таблиця 1. Порівняння різних гіпоглікемічних засобів
Втрата ваги,
відсутність гіпоглікемії,
низька вартість,
великий досвід,
покращує ліпідний профіль
Лактоацидоз,
діарея,
хвороба,
Ефективність Vit B12
Гліборнурид, гліклазид, глімепірид, гліопізид, глібурид, глікопірамід
Натеглінд, Репаглінд, Мітіглінід
Алогліптин, Анагліптин, Емігліптин, Лінагліптин, Аксагліптин, Сітагліптин, Енелігліптин, Вільдагліптин