різні

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • результат
  • Результати довголіття
  • Маркери метаболіту довголіття
  • Маркери метаболіту захворювань та смертності від усіх причин
  • Маркери метаболітів профілів довголіття та захворюваності
  • Метаболітні маркери довголіття та здоров’я серцево-судинної системи
  • Дорожній аналіз
  • обговорення
  • методи
  • Вивчіть зразки
  • Оцінка довголіття та пов'язані з ним результати
  • Оцінка стану серцево-судинної системи
  • Профілювання метаболіту
  • Статистичний аналіз
  • Детальніше
  • Історія змін
  • Додаткова інформація
  • Файли PDF
  • Додаткова інформація
  • Файли Excel
  • Додаткова інформація 1
  • Додаткова інформація 2
  • Коментарі

предметів

  • Серцево-судинні захворювання
  • Дослідження здоров’я
  • метаболоміка
  • Помилка цієї статті була опублікована 21 травня 2015 року

Ця стаття оновлена

реферат

Зміни в експериментах впливають на життєздатність експериментальних моделей, але людські дані відсутні. Тут ми використовуємо рідинну хроматографію/мас-спектрометрію для кількісної оцінки 217 метаболітів плазми та досліджуємо їх зв’язок із тривалістю життя у великій когорті чоловіків та жінок, що спостерігається до 20 років. Ми виявили, що вищі концентрації лимонної кислоти, ізоцитрату та проміжного продукту циклу жовчних кислот, таурохолату, пов'язані з меншою ймовірністю довголіття, що визначається як досягнення віку 80 років. Більш високі концентрації ізоцитрату, але не таурохолату, також пов'язані з погіршенням стану серцево-судинного здоров'я на початковому рівні, а також з ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та смерті в майбутньому. Жоден із виявлених метаболітів не пов’язаний з ризиком розвитку раку. Отримані нами дані свідчать про те, що деякі, але не всі, метаболічні шляхи, пов’язані з довголіттям людини, пов’язані з ризиком поширених причин смерті.

Оскільки метаболом людини динамічний і постійно змінюється, спочатку існували занепокоєння, що виявлені зміни за один проміжок часу не обов’язково можуть бути пов’язані з клінічним результатом через роки. Однак нещодавні дослідження у великих когортах тепер показали, що зміни концентрацій у циркулюючих речовинах різних полярних і ліпідних метаболітів можуть передбачити розвиток специфічного для певної хвороби фенотипу, такого як серцево-судинні захворювання або діабет чи рак, навіть через десять років і більше після профілю метаболітів спочатку був захоплений. 13, 14, 15, 16, 17. Ці результати свідчать про те, що профілювання метаболітів також може допомогти визначити шляхи, пов’язані із загальним виживанням та тривалістю життя.

З цією метою ми провели обстеження на основі високопродуктивної метаболоміки у двох добре фенотипованих когортах середнього та старшого віку. Ми прагнули визначити циркулюючі профілі метаболітів, пов’язані з майбутнім довголіттям, та оцінили, чи виявлені метаболіти пов’язані із серцево-судинною системою чи ризиком раку. Ми виявили полярні сполуки та довготривалі ліпідні аналіти, включаючи проміжні продукти циклу лимонної кислоти та таурохолат жовчних кислот. Лише проміжні продукти циклу лимонної кислоти були одночасно пов'язані з серцево-судинним ризиком, а ризик раку був пов'язаний з метаболітами, пов'язаними з довголіттям, що свідчить про те, що деякі метаболічні шляхи до довголіття людини відрізняються від тих, що беруть участь у розвитку загальних захворювань.

результат

Результати довголіття

Ми провели профілактику метаболітів на зразках плазми, відібраних у 2327 учасників дослідження нащадків у Фрамінгемі, які проходили рутинне тестування в період з 1991 по 1995 рік. З цього зразка дослідження "джерело" у підгрупи з 647 суб'єктів шанс досягти 80 років до кінця період спостереження 31 грудня 2010 р. (додаткове зображення 1). Приблизно половина учасників дослідження були жінками (таблиця 1). З осіб, які мають ймовірність досягнення віку 80 років, 79% досягли успіху в цьому питанні (N = 514). З тих, хто досяг довголіття, 73% (N = 377) ніколи не розвивали серцево-судинні захворювання, а 25% (N = 126) розвивали серцево-судинні захворювання після 70 років (Додаткова таблиця 1). Загалом 73% (N = 376) досягли віку 80 років без раку, а 54% (N = 275) дожили до 80 років без розвитку серцево-судинних захворювань або раку.

Стіл в натуральну величину

Маркери метаболіту довголіття

Стіл в натуральну величину

Маркери метаболіту захворювань та смертності від усіх причин

На другому етапі аналізів ми дослідили, чи довготривалі метаболіти також були пов’язані із смертністю від усіх причин, серцево-судинним ризиком та ризиком раку у повній вихідній вибірці (N = 2327). У цих аналізах коригуваний Бонферроні поріг Р 0,004 використовувався для врахування багаторазового тестування 12 метаболітів, виявлених у зв'язку з тривалістю життя в первинних аналізах (0,05/12). Протягом усього періоду спостереження 16, 7 ± 3, 6 років загалом сталося 439 смертей з усіх причин. У багатофакторних аналізах з урахуванням віку, статі, індексу маси тіла, систолічного артеріального тиску, антигіпертензивного лікування, діабету, куріння та загального/високої щільності холестерину ліпопротеїдів ми спостерігали номінальну до значущих асоціацій аконітату (P = 0,007), ізоцитрату (P 0,41) для всіх). З решти метаболітів, виявлених щодо тривалості життя в основних аналізах (табл. 2), жоден із них не суттєво диференціював профілі захворюваності у осіб віком до 80 років (дані не наведені).

Середнє та напівзначення вибраних значень логарифмічних метаболітів наведено у профілі захворюваності у зразку дослідження першої стадії (N = 647). Серед осіб, які жили в 80 років, логарит (P = 0,004), log ізоцитрат (P = 0,005) і логарат (P = 0,012) були значно вищими у тих, хто коли-небудь розвивав серцево-судинні захворювання, порівняно з тими, у кого не було серцево-судинних захворювань ( a, c, e ). Ці метаболіти не диференціювали людей залежно від захворюваності на рак ( b, d, f ). Порівняння проводили за допомогою t-тестів.

Повнорозмірне зображення

Метаболітні маркери довголіття та здоров’я серцево-судинної системи

Середні показники серцево-судинної та вторинної оцінки повідомляються за допомогою тетрилу вибраних аналітів у зразку другої фази дослідження (N = 2327) та за статтю, де вищий бал вказує на більш ідеальне серцево-судинне здоров'я. Аналітики були відібрані на основі їх асоціації з тривалістю життя в основній вибірці дослідження (N = 647).

Повнорозмірне зображення

Дорожній аналіз

Наші загальні результати виявили пов'язані з довголіттям метаболіти за потенційно різними шляхами (рис. 3а). Тому ми використовували топологічний аналіз шляхів метаболоміки, щоб оцінити відносну важливість пов'язаних з довголіттям метаболітів та шляхів, які вони представляють (MetPA, Едмонтон, Канада) 18. На основі наявних даних Homo sapiens, доступних з бази даних KEGG, результати цих аналізів детально описані в Додатковій таблиці 7 та вказують на потенційну відносну важливість декількох різних шляхів (рис. 3b).

Об'єднані результати поточного дослідження дозволяють припустити, що більш високі рівні циркуляції певних проміжних продуктів циклу лимонної кислоти (ізоцитрат, аконітат та малат) пов'язані з меншою тривалістю життя, збільшенням серцево-судинного ризику, тоді як підвищений таурохолат пов'язаний із коротшим часом життя, незалежно від будь-яких супутніх асоціацій з основними хвороби. захворювання a ). Аналіз топології шляху метаболоміки підкреслює потенційну важливість різних шляхів, що залучають метаболом людини, які в поточному дослідженні представлені довгостроковими метаболітами ( b ).

Повнорозмірне зображення

обговорення

Недавні дослідження прагнули визначити як генетичні, так і фактори навколишнього середовища, що впливають на життя людини 3, 4. Розширюючи цю попередню роботу, ми виявили високі ознаки біохімічної активності з використанням високопродуктивного профілювання метаболітів плазми, яке може відображати поєднаний вплив ендогенних та екзогенних детермінант - і пропонувати розуміння потенційних шляхів, що сприяють довголіттю серед амбулаторних пацієнтів, що проживають у громаді. Використовуючи цей підхід, ми виявили метаболіти, які раніше не були пов'язані з життєздатністю людини. Оскільки серцево-судинні захворювання залишаються головною причиною смерті у всьому світі 19, підтримка здоров'я серця та судин протягом усього життя, судячи з усього, сприяє довголіття 20. Тому ми також оцінили взаємозв'язок між метаболітами плазми та здатністю підтримувати серцево-судинне здоров'я.

У нашому дослідженні вибрані проміжні продукти циклу лимонної кислоти були пов'язані з гіршим здоров'ям серцево-судинної системи та зниженою життєздатністю. Незважаючи на те, що дані про людей обмежені, значна кількість експериментальних даних у кількох модельних системах впливає на функцію циклу лимонної кислоти у регулюванні життєздатності у кількох модельних організмів. У дріжджів експресія генів та активність циклу лимонної кислоти збільшуються в середовищі з підвищеною життєздатністю 21, 22. У дрозофіли знижена експресія генів Indy (транспортер плазматичної мембрани для проміжних продуктів циклу лимонної кислоти) продовжує життя 23, 24. Обложені гомологи Indy також були пов'язані з тривалою життєздатністю мишей C. elegans та обмеженими фенотипами годування 25, 26, 27. Крім того, гени циклу лимонної кислоти регулюються у карликів-довгожителів Еймса та Маленьких Мишей 28, а функція циклу лимонної кислоти зберігається, а не зменшується зі старінням у довгожителів щурів, порівняно з короткоживучими штами Браун-Норвегія 29 .

Інші метаболіти, пов’язані з покращенням здоров’я серцево-судинної системи та збільшенням тривалості життя, включали LPC 22: 6. Цей ліпофосфоліпід, що містить докозагексаєнову кислоту, пов’язаний із збільшенням споживання риби 43 та зниженням ризику розвитку діабету 14, але раніше не був пов’язаний із довголіттям. Наше дослідження також визначило таурохолат як показник довголіття людини. З кожним збільшенням денатурохолату на 1 с, ймовірність досягнення життєздатності зменшувалася майже на 40%. Таурохолат - це кон’югат жовчної кислоти з холевою кислотою та таурином, і експериментальні дослідження показують, що таурин знижує ризик гіпертонії, інсульту та інших атеросклеротичних захворювань 44. Цікаво, що підвищений таурохолат був пов’язаний із зниженням життєздатності за відсутності взаємозв’язку з ризиком серцево-судинних захворювань або раку. Цей висновок свідчить про те, що певні жовчні кислоти можуть представляти шлях до довголіття, не пов'язаний із серцево-судинною системою або ризиком раку. .

Жовчні кислоти в даний час визнані сигнальними молекулами, які регулюють не лише гомеостаз холестерину, але й метаболізм глюкози та енергії 45, 46. Було показано, що жовчні кислоти індукують енергетичні витрати, зменшують масу тіла та підвищують толерантність до глюкози, активуючи TGR5 - рецептор, зв’язаний з G білками, експресований у коричневому жирі та м’язовій тканині 47, 48. Крім того, кишкову інфузію таурохолату спостерігали на тваринній моделі, що значно збільшило активацію сигнального шляху 49 Akt, що є визначальним фактором клітинного старіння 50, 51. Оскільки жовчні кислоти беруть активну участь у регуляції власного синтезу за допомогою ентерогепатичної циркуляції, невідомо, наскільки вищий або нижчий рівень таурохолату в циркулюючій плазмі відображає загальну активність жовчної кислоти. Потрібні подальші дослідження, щоб краще зрозуміти взаємозв'язок між метаболізмом таурохолатів та тривалістю життя людини.

Коротше кажучи, кілька полярних сполук та ліпідних аналітів були пов’язані з довголіттям у нашій великій когорті спільноти. Проміжний продукт циклу лимонної кислоти, ізоцитрат та жовчна кислота, таурохолат, показали особливо значні відносини довголіття. Нижчий рівень циркуляції ізоцитрату та інших проміжних продуктів циклу лимонної кислоти був пов'язаний не тільки з довголіттям, але також був пов'язаний з ідеальним здоров'ям серцево-судинної системи на початку, меншим ризиком серцево-судинних подій протягом періоду спостереження та, швидше за все, досягнення довголіття без будь-яких серцево-судинних захворювання. Ці висновки свідчать про те, що зміни активності циклу лимонної кислоти пов’язані з довголіттям, принаймні частково, з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань. На відміну від цього, було показано, що таурохолат суттєво асоціюється з довголіттям за відсутності будь-яких зв'язків із серцево-судинними та раковими ризиками. Таким чином, наші дані свідчать, що деякі, але не всі метаболічні шляхи, пов’язані з довголіттям людини, пов’язані з ризиком поширених причин смерті.

методи

Вивчіть зразки

У 1971 р. У дослідженні нащадків Фремінгема було включено 5124 особи у перспективне когортне дослідження на базі громади, як описано раніше 53. Всі учасники дослідження тривалий час проходили щоквартальні обстеження. Зразки плазми від 2526 учасників п'ятого обстеження (1991-1995 рр.) Аналізували методом метаболітного профілювання. Після виключення 90 суб’єктів з поширеними серцево-судинними захворюваннями та 109 з відсутніми клінічними коваріатами, загалом 2327 учасників мали повну інформацію на основі історії хвороби лікаря, фізичного обстеження та рутинних лабораторних досліджень. Ці особи склали "джерельну" вибірку дослідження. З цієї вибірки ресурсів 647 учасників взяли участь у п’ятому тестуванні в той день, який дозволив 80-річному віку досягти кінця періоду спостереження (31 грудня 2010 р.). Ці особи сформували вибіркове дослідження для першого етапу відкриття метаболітів. Усі учасники надали письмову інформовану згоду. Усі протоколи дослідження були схвалені Інститутом огляду інституцій Бостонського медичного центру.

Вибрані висновки Фреймінгема були вивчені на предмет реплікації в серцево-судинній когорті дослідження MDC, досліджуючи 6 103 особи, спочатку зараховані в період з 1991 по 1996 рік, як частина довготривалої епідеміологічної когорти населення. Усі учасники, які брали участь у першому навчальному візиті, пройшли стандартизований фізичний огляд та історію хвороби та планові лабораторні дослідження. Загалом 791 учасник надав зразки плазми натще, які пройшли профілактику метаболітів, використовуючи принаймні один із трьох основних методів профілювання, описаних у цьому документі (для виявлення полярних позитивних, полярних негативних або ліпідних сполук) 54. З цього зразка, після виключення осіб із історією серцево-судинних захворювань або відсутніми даними про коваріацію, було встановлено, що зразки плазми у загальній складності 325 осіб зазнали метаболітного профілювання з використанням усіх трьох точно таких самих методів профілювання, як і в аналізах Фремінґема; ці особи спочатку були відібрані в рамках більш масштабного дослідження MDC як частина раніше повідомленого дослідження контролю діабету 13. Усі протоколи дослідження були схвалені Інституційною комісією з університету Лунда у Швеції. Усі учасники надали письмову інформовану згоду.

Оцінка довголіття та пов'язані з ним результати

Оцінка стану серцево-судинної системи

Профілювання метаболіту

Статистичний аналіз

Щоб вивчити, наскільки довготривалі аналіти також були пов'язані з довгостроковими результатами (тобто смертність від усіх причин, серцево-судинні захворювання та рак) в основних аналізах, ми використовували коригований Бонферроні поріг P 0,004 (0,05/12) щодо кількості аналітів (N = 12), знайдених щодо тривалості життя в первинних аналізах.

Всі аналізи проводили з використанням SAS, версія 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Графічні дисплеї були створені за допомогою R v2.15.2 (R Development Core Team, Відень, Австрія).

Детальніше

Коди доступу: Дані про взаємодію генотип-фенотип зберігались у базі даних генотипу та фенотипу (dbGaP) під кодами доступу pht002234.v3.p7, pht002566.v2.p7, pht002343.v2.p7, pht002567.v2.p7., Pht002565.v2.p7 та pht002894.v1.p7.

Як цитувати цю статтю: Cheng, S. та співавт. Характерні ознаки метаболоміки пов'язані з довголіттям людини. Нат. Комун. 6: 6791 doi: 10, 1038/ncomms7791 (2015).