Атеросклероз - це імунозапальне захворювання, при якому патофізіологічні механізми включають схеми запалення та епігенетичні зміни, що змінюють генетичну експресію різних медіаторів запалення та незапалення. Epigenetics пропонує пояснення щодо того, як дієта, фактори навколишнього середовища та спосіб життя можуть впливати на появу та прогресування хвороби, і як зміни можуть передаватися наступним поколінням без змін у послідовностях ДНК. Статини завдяки своїм плейотропним ефектам пропонують дуже корисний інструмент для контролю прогресування бляшок та його подальших наслідків.

Вступ

Атеросклероз - прогресуюче захворювання імунозапального типу, що характеризується скупченням ліпідів в середині великих та середніх калібрів артерій. В даний час це вважається поширеною хворобою, при якій у внутрішньому шарі артерій з’являються жирові відкладення, бляшки атероми [1]. Формування цих бляшок починається з відкладення дрібних кристалів в інтимі та в її підстилаючому м’язовому шарі, який зростає із проліферацією фіброзної тканини та гладком’язової тканини, яка її оточує, рухаючись у напрямку до внутрішньої частини артерій з подальшим зменшенням кровотоку. Склероз артерій обумовлений зменшенням сполучної тканини фібробластами та відкладенням кальцію у вогнищі ураження [1]. Зрештою, нерівна поверхня призводить до утворення згустків і тромбозів, що призводить до раптової перешкоди кровотоку [2].

Серед факторів ризику описані: гіперліпідемія, цукровий діабет, високий кров'яний тиск і куріння. Тому атеросклероз є найважливішою причиною серцево-судинної захворюваності та смертності у всьому світі. Розуміння патофізіологічних механізмів дозволило розробити терапевтичні стратегії, що призводять до значного зменшення клінічних проявів та гострих ускладнень цієї сутності [2].

Конкурентні інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктази, більш відомі як статини, протягом багатьох років продемонстрували здатність зменшувати початок та прогресування атеросклерозу. Це робить їх альтернативою для профілактики та прогресування атеросклерозу [3]. Серед досліджень, які демонструють його використання, Обґрунтування використання статинів у профілактиці: інтервенційна проба, що оцінює розувастатин (JUPITER) показав зниження частоти основних судинних подій: інфаркту міокарда, інсульту, реваскуляризації, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або судинної смерті на 44%. При цьому виправдано його використання для зменшення серцево-судинних факторів ризику та профілактичний характер [4].

Механізми, за допомогою яких статини здійснюють цей ефект на судинному рівні, виходять за рамки сили пригнічення вироблення ендогенного холестерину. Були виявлені різні плейотропні ефекти за участю імунологічних, запальних та ендотеліальних функціональних компонентів, які сприяють зменшенню серцево-судинного ризику у лікуваних пацієнтів [3].

Цей огляд спрямований на оновлення патофізіологічних концепцій атеросклерозу та плейотропних ефектів статинів при серцево-судинних захворюваннях атеросклеротичного походження.

Для цього огляду були використані пошукові системи для наукових статей у MEDLINE, Medscape та UpToDate. Акцент був зроблений на сучасній патофізіологічній концепції з метою розробки посилань щодо епігенетики та ефектів статинів, що виходять за рамки сучасної його концепції.

Що нового в патофізіології атеросклерозу

Кровотворні клітини та атеросклероз
Вже кілька років відомо, що у пацієнтів з гіперхолестеринемією підвищений вміст запальних клітин (нейтрофілів та моноцитів) у периферичній крові, що пов'язано з високим ризиком гострих коронарних подій [1], [5]. Також спостерігалось, що гіперхолестеринемія, особливо підвищений рівень окисленого холестерину ЛПНЩ (oxcLDL), викликає міграцію моноцитів до атероматозного нальоту. Це сприяє зростанню, яке призводить до його нестабільності та наслідків ускладнень. Ця ситуація була підтверджена подальшими дослідженнями, де було помічено, що гіперхолестеринемія, спричинена дієтою, сприяє міграції моноцитів, ідентифікованих кластерами диференціації CD16 ─ CD14 +, до атероматозного ураження [6], [7]. Інші моделі гіперхолестеринемії на тваринах показали, що кількість моноцитів у периферичній крові безпосередньо залежить від розміру атероматозного ураження [8]. Подібним чином гіперхолестеринемія індукує вивільнення фактора росту з гранулоцитарних колоній з подальшим підвищенням нейтрофілів, що має пряму залежність від появи, прогресування та тяжкості атеросклерозу [7], [9].

На моделях тварин було показано, що гіперхолестеринемія індукує проліферацію попередників запальних клітин, які виділяються в загальний кровообіг в результаті стимуляції рецептора ЛПНЩ [9]. Ці клітинні попередники мігрують до селезінки, яка служить резервуаром, де вони стимулюються інтерлейкіном 3 (IL-3) та гранулоцитарним фактором стимулювання колонії-макрофагів (GM-CFS). Вони розмножуються і диференціюються в моноцити, які рекрутуються в атероматозні ураження. Ці результати свідчать про те, що холестерин здатний мобілізувати клітини-попередники запалення поза кістковим мозком, що сприяє екстрамедулярному мієлопоезу та швидкому прогресуванню судинних уражень [10] (рис. 1).

роль

Фігура 1. Вплив високого рівня холестерину на кістковий мозок, селезінку та артерії.

Запалення та атеросклероз
Атеросклероз вважається хронічним запальним захворюванням артеріальної стінки. Це твердження ґрунтується на знахідках великої кількості фагоцитарних клітин у атероматозних бляшках [11]. Крім того, в крові пацієнтів, які страждають на серцево-судинні захворювання та атеросклероз, виявлено підвищений рівень запальних біомаркерів [12]. Моноцити традиційно можна розділити на дві субпопуляції, відомі як класичний або запальний закон-6С (високий), а не класичний або постійний закон-6С (низький). Існують суттєві відмінності у типі та кількості рецепторів хемокінів на мембрані кожної популяції. Однак дослідження картографування популяції моноцитів/макрофагів на мишачих моделях показують, що резидентні моноцити обов’язково походять із запальних лімфоцитів [12], [13].

Імунно-опосередковане запалення є основною складовою атеросклеротичного процесу. Система комплементу, рецептори Платно (TLR) та взаємодії між ними можуть представляти інтерес щодо патогенезу та терапевтичних цілей при атеросклерозі. Дослідження на тваринах показують, що пригнічення С3-С5 зменшує атеросклероз. Тим часом клінічні дослідження показали, що доповнення та Платно вони надмірно виражаються при атеросклеротичних захворюваннях, хоча інтервенційні клінічні випробування в цьому відношенні зазнали невдачі [14], [15].

Малюнок 2. Епігенетичні процеси.

На додаток до метилювання ДНК у патофізіологічному спектрі, було описано ще один механізм, що бере участь у виникненні та схильності до атеросклерозу. Некодуючі РНК були описані як епігенетичні регулятори [21]. Транскрипція геному в різні форми РНК, включаючи некодуючі РНК, зараз добре встановлена. Некодуючі РНК вважаються епігенетичними знаками, оскільки вони беруть участь у контролі експресії генів, не залучаючи змін до послідовності нуклеотидів або кількості копій ДНК [22]. Некодуючі РНК не спричиняють змін у молекулі ДНК, але відповідають за контроль експресії генів у посттранскрипційний спосіб шляхом зв'язування з РНК-мішенями-мішенями. Таким чином, вони сприяють, погіршують або гальмують його трансляцію, уникаючи експресії генів у всіх випадках.

Найкраще вивчені та охарактеризовані некодуючі РНК - це мікроРНК, які відповідають за точну настройку та керування трансляцією до 60% генів, що кодують білок, у людини. В даний час існує понад 1000 мікро РНК, описаних у людей. В останні роки була описана важлива роль, яку вони відіграють у серцево-судинних захворюваннях, не тільки як молекули, що беруть участь у патогенезі різних серцево-судинних фенотипів, але також як можливі біомаркери ризику та прогресування серцевих захворювань, таких як гострий інфаркт міокарда, серцево-судинні хвороба або серцева недостатність [23] У цьому сенсі важливим результатом, що пояснює вирішальну роль мікро РНК у розвитку серцево-судинної системи, є той, який описує елімінацію у мишей Dicer (РНКази, яка обробляє домікро РНК ) призводить до дефектів ангіогенезу, формування судин та розвитку серця [24].

Вивчення мікро РНК дозволило їм бути пов’язаними з багатьма основними процесами або механізмами, що беруть участь у розвитку артеріосклерозу. Таким чином, було показано, що мікроРНК функціонують як ключові рушії експресії генів, а отже, функціональності різних типів клітин, що беруть участь в артеріосклерозі (ендотеліальні клітини, клітини гладких м’язів судин, моноцити та макрофаги). Крім того, вони брали участь у контролі таких процесів, як запалення, серцевий та ліпопротеїновий метаболізм, біосинтез та поглинання холестерину, серцеве ремоделювання, дисфункція ендотелію, ангіогенез або диференціація клітин, міграція та проліферація.

Повідомляється, що поряд з регулюванням внутрішньоклітинних мішеней мікроРНК присутні в крові у фізіологічно значущих концентраціях. Хоча подразники, що активують секрецію мікроРНК у циркуляцію, не ясні, циркулюючі мікроРНК можуть стабільно транспортуватися та доставлятися до клітин-мішеней завдяки їх включенню в апоптотичні тіла [22], екзосоми, частки ЛПВЩ та утворення комплексу з аргонавтом [22]. . Потрібні додаткові дослідження, щоб з'ясувати, чи можуть циркулюючі ендогенні мікроРНК бути спрямовані на клітини-мішені, щоб полегшити зв'язок між різними органами і, таким чином, регулювати експресію генів на системному рівні. Роль циркулюючих мікроРНК як специфічних біомаркерів захворювання набагато більш вивчена [22].

Завдання цього типу досліджень полягає у точному та відтворюваному виявленні конкретних мікро РНК або їх набору, які можуть бути використані як біомаркери ризику або прогресування захворювання, і які дозволяють ідентифікувати пацієнтів, схильних до розвитку хвороби.

Нарешті, було описано, що деякі мікро РНК можуть збільшувати проліферацію та диференціацію кардіоміоцитів людини від ембріональних стовбурових клітин або клітин-попередників людини [25]. Крім того, використовуючи ці специфічні мікро РНК, перепрограмування дорослих фібробластів можна збільшити безпосередньо в клітинах з кардіоміоцитарним походженням [26]. Також повідомляється, що надмірна експресія скупчення мікро РНК-17-92 у мишей збільшує проліферацію серцевих клітин-попередників та сприяє регенерації серця після гострого інфаркту міокарда [25]. Таким чином, можна думати, що ці мікро РНК можуть стати терапевтичними мішенями для відновлення пошкоджень серця та регенерації серця.

Статини та атеросклероз
Основним механізмом дії статинів є інгібування 3-OH-3-метилглутарил-КоА-редуктази, ключового ферменту в процесі ендогенного синтезу холестерину. У них виділяються плейотропні ефекти статинів, які проявляються на імунологічному рівні, де вони регулюють запальну реакцію на різних рівнях [27].

Статини пов'язані з регуляцією експресії молекул класу II основного комплексу гістосумісності, який опосередковується гамма-інтерфероном (INF γ) [2]. Цей ефект цієї фармакологічної групи опосередкований пригніченням експресії трансактиватора pIV класу основного комплексу гістосумісності, головним промотором експресії основного комплексу гістосумісності класу II, що вимагає концентрації статинів у наномолярних та мікромолярних стадіях. Серед статинів найбільшим ефектом на інгібування цього промотору є аторвастатин [23]. Однак інгібуюча дія на основний комплекс гістосумісності є специфічною для класу II, оскільки не спостерігається ефекту на основний комплекс гістосумісності класу I [23].

Статини також впливають на костимулюючі сигнали для активації Т-клітин, подібно до того, що вони роблять з основним комплексом гістосумісності. Статини регулюють експресію костимулюючих молекул, таких як CD40, CD80 і CD 86 в лімфоцитах, макрофагах, мікрогліях та ендотеліальних клітинах. У свою чергу, статини також пригнічують індуковане цитокінами дозрівання дендритних клітин, що призводить до зниження експресії рецептора хемокінів CC 7, CD 40, CD 83, CD 86 та HLA DR, а отже, і активації Т-лімфоцитів [4], [ 28].

По відношенню до молекул адгезії лейкоцитів, статини можуть блокувати білок поверхневої лейкоцитів, який називається LFA1, який зв’язується з молекулою міжклітинної адгезії I (ICAM1), що крім полегшення діапезису лейкоцитів, також забезпечує костимулюючі сигнали для Т-лімфоцитів [4].

Висновки

Атеросклероз є основною причиною серцево-судинної захворюваності та смертності в західному суспільстві. Досягнення розуміння патофізіології дозволило не тільки поліпшити лікування та запобігти ускладненням, але і розробити нові методи лікування, спрямовані на терапевтичні цілі, пов'язані з контролем запалення та епігенетичними змінами, що спостерігаються в патології. Подаються нові терапевтичні засоби для контролю та стабілізації атероматозних бляшок. Однак статини продовжують залишатися основною зброєю для цієї мети, оскільки завдяки своєму механізму дії на рівень холестерину в плазмі крові та завдяки плейотропним ефектам вони пропонують дуже широку корисність, з оптимальним профілем безпеки та вартості.

Декларація про конфлікт інтересів
Автори заповнили бланк декларації про конфлікт інтересів ICMJE, перекладений іспанською мовою Medwave, та заявляють, що вони не отримали фінансування для проведення статті/дослідження; не мати фінансових відносин з організаціями, які можуть зацікавити публікацію статті, протягом останніх трьох років; і відсутність інших стосунків або діяльності, які можуть вплинути на опубліковану статтю. Бланк можна запитати, зв’язавшись з відповідальним автором.

Атеросклероз - це імунно-запальне захворювання, при якому патофізіологічні механізми включають схеми запалення та епігенетичні зміни, які змінюють експресію генів кількох медіаторів запалення та не запалення. Epigenetics пропонує пояснення того, як дієта, фактори навколишнього середовища та спосіб життя можуть впливати на появу та прогресування захворювання, і як ці зміни можуть передаватися наступним поколінням без будь-яких змін у послідовностях ДНК. Статини завдяки своїм плейотропним ефектам служать корисним інструментом для контролю прогресування бляшок та їх подальшого впливу.

Автори: Марсело Сторіно Фаріна [1,2], Жайро Роджано Рада [1], Антоній Моліна Гаррідо [1], Ксіомара Мартнез [1], Альфредо Пульгар [1], Роксана Панягуа [1], Хорхе Гаррідо [1]

Приналежність:
[1] Служба внутрішньої медицини, лікарня д-р Мігель Перес Карресо, IVSS, Каракас, Венесуела
[2] Клініка Фенікс Салуд, Каракас, Венесуела

Листування:
[1] Будівля Лома Ескондіда
Поверх 8
Квартира 87
Lomas del Bvila Урбанізація
Зелена паличка
Муніципалітет Сукре
Міранда штат CP 1070
Венесуела

Цитування: Storino Farina M, Rojano Rada J, Molina Garrido A, Martínez X, Pulgar A, Paniagua R, et al. Статини та атеросклероз: роль епігенетики. Medwave 2015 листопад; 15 (10): e6324 doi: 10.5867/medwave.2015.10.6324

Дата відправки: 27.07.2015

Дата прийняття: 8.11.2015

Дата публікації: 26.11.2015

Джерело: не запитується

Тип огляду: перевірено п’ятьма зовнішніми рецензентами, подвійний сліпий

Коментарі (0)

Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо керівництво редакції вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.

До цієї статті ще немає коментарів.

Щоб коментувати, потрібно увійти

Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.

Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.