Іризин: мішень для оздоровлення кісток
- Ретвітнути
- Друкувати
- Надіслати
Іризин - це гормон, що виділяється м’язами, який збільшується при фізичних вправах і опосередковує деякі сприятливі наслідки фізичної активності. Зокрема, було доведено, що він благотворно впливає на жирову тканину, мозок та кістки. Однак скелетна реакція на фізичні вправи менш чітка, і рецептор іризину не ідентифікований. У цьому дослідженні показано, що іризин збільшує як виживання остеоцитів, так і вироблення склеростину, місцевого модулятора ремоделювання кісток. Абляція гена, що кодує іризин (FNDC5), повністю блокує остеоцитарний остеоліз, індукований оофоректомією на моделях тварин, запобігаючи втраті кісткової тканини та підтримуючи важливу роль іризину в реконструкції кісток. Ідентифікація рецептора іризину повинна значно полегшити розуміння його активності в контексті фізичної активності та здоров'я людини.
Проти розсмоктування кісток
Фізичні вправи покращують якість життя та зменшують частоту ряду розладів, включаючи інсульт, гіпертонію, інфаркт міокарда, ожиріння та злоякісні новоутворення. Механізми цього захисного ефекту невизначені, хоча були описані досягнення, що визначають спосіб зв'язку скелетних м'язів з іншими тканинами.
Скелетні м’язи - це ендокринний орган, який у відповідь на скорочення синтезує і виділяє міокіни (цитокіни, отримані з м’язів). Міокіни можуть впливати на метаболізм інших тканин та органів. З моменту первинного відкриття прототипу міокіну, інтерлейкіну 6 (IL-6), кілька інших опорно-рухових апаратів були визначені як потенційні медіатори метаболічного гомеостазу. Одному з них, ірисину, приділено увагу завдяки його значущості для ожиріння та остеопорозу. Ірис, названий Іріс, швидконогою грецькою богинею, яка передавала інформацію серед олімпійських богів, походить від трансмембранного білка фібронектину III типу, що містить білок 5 (FNDC5), експресія якого підвищена в м’язах у відповідь на фізичні вправи. Розщеплення на кінцевому карбоксильному кінці FNDC5 вивільняє іризин, який виділяється в систему кровообігу і виявляється на більш високих рівнях у людей, які виконують аеробні вправи, порівняно з тими, хто сидить сидяче. Але що впливає іризин на кісткову та жирову тканини? Нещодавнє дослідження Hyeonwoo Kim et al. (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) дає деякі відповіді.
Основними факторами ризику розвитку остеопорозу є зниження кісткової маси та зниження структури кісток. Вправи є ефективним способом протидії цим факторам, оскільки стимулюють відкладення нової кістки. Цілісність скелета підтримується шляхом безперервного ремоделювання, що передбачає резорбцію кісток остеокластами та формування кісток остеобластами. Ці процеси реагують на фізичні навантаження як безпосередньо через механічні сигнали, так і побічно через активацію різних гормональних шляхів. Остеобласти продукують остеоцити, які представляють більшість кісткових клітин і унікально розташовані всередині кістки для виявлення та реагування на механічне навантаження.
Клітинна сигналізація через канонічний шлях Wnt-β-катеніну в остеобластах збільшує кісткову масу за допомогою різноманітних механізмів. Склеростин, продукт гена SOST, є секретованим білком, специфічним для остеоцитів, який інгібує передачу сигналів Wnt-β-катеніну в остеобластах, запобігаючи їх проліферації та функції. Рівні СОСТ-транскриптів (РНК-повідомлення) та склеростину різко знижуються під час механічного навантаження кінцівок та збільшуються під час розвантаження. У пацієнтів з мутацією втрати функції в СОСТ дуже висока кісткова маса в апендикулярному та осьовому скелеті, тоді як у іммобілізованих пацієнтів, схильних до втрати щільності кісткової тканини, рівень склеростину в кровообігу вищий.
Механочутлива реакція остеоцитів на механічне навантаження кінцівок відбувається через дискретні молекулярні зв’язки між клітиною та позаклітинним матриксом; такі сполуки опосередковуються специфічними інтегринами. Інтегрини - це молекули адгезії, які простягаються від поверхні клітини і передають сили через клітину, коли дистальний (позаклітинний) кінець інтегрину прикріплюється до матричного компонента, як правило, до фібронектину та вітронектину, які, в свою чергу, зв’язані з іншими позаклітинними компонентами, створення жорсткої опорної конструкції. Інтегрини αvβ5 та α5β1 зв’язуються із специфічним мотивом аргініну, гліцину та аспарагінової кислоти (RGD) позаклітинних білків фібронектину та вітронектину.
Рисунок 1. Повідомлення іризину.
В недавньому дослідженні Hyeonwoo Kim et al. (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) проаналізували на молекулярному рівні вплив секретованого білка, іризину, на резорбцію кісток і "побуріння" (тобто індукція термогенних програм у білій жировій тканині) в преадипоцитах. Автори відзначили, що нокаутовані миші, розроблені з відсутністю гена Fndc5, що кодує трансмембранний попередник іризину, були захищені від індукованої оофоректомією трабекулярної втрати кістки і показали, що у мишей дикого типу резорбція кісток опосередковується зв'язуванням іризину з рецептори інтегрину, експресовані на остеоциті (панель А). У цьому контексті іризин перевершує фібронектин та інші позаклітинні молекули. Коли ірисин відсутній, як у нокаутованої миші, зв’язування рецепторів αv інтегрину з позаклітинними молекулами, такими як фібронектин, послаблює ефекти активності остеокластів та резорбції кісток (панель В). Автори також залучили передачу сигналів інтегрину для опосередкування термогенного затемнювального ефекту іризину на преадипоцити (панель С). UCP1 означає роз'єднання білка 1.
Недавня робота Кіма та його колег показала, що іризин безпосередньо зв'язується з рецепторами інтегрину, експресованими культивованою клітинною лінією остеоцитів, і стимулює передачу сигналу. Іризин не містить мотиву RGD, але він містить дуже подібну структуру петлі, присутню у фібронектині. Далі автори продемонстрували, що іризин захищає остеоцити від апоптозу в культурі та індукує експресію склеростину in vivo. Крім того, було показано, що елімінація Fndc5 у мишей запобігає індукованій оофоректомією трабекулярної втрати кістки шляхом інактивації остеоцитарного остеолізу та резорбції остеокластичної кістки (рис. 1). Ці результати узгоджуються з гіпотезою, що вивільнення іризину імітує ефект розвантаження кінцівок, зменшуючи механічні сили в остеоциті та призводячи до збільшення вироблення склеростину. Однак вони суперечать відносно високому рівню іризину у людей, які регулярно виконують аеробні вправи, та захисному ефекту вправ проти втрати кісткової маси.
Щодо ліпідів, автори показали, що введення рекомбінантного іризину мишам викликало термогенез, який блокували спільним лікуванням молекулою RGD, що імітує фібронектин. Цей висновок вказує на те, що іризин також сигналізує жирову тканину in vivo через інтегрини (рис. 1). Дослідники не розглядали точний механізм, за допомогою якого цей сигнал викликав термогенез. Дослідження показали, що α5 та αv інтегрини сильно дерегульовані під час утворення адипоцитів і експресуються на ледь помітних рівнях в ізольованих лідідованих адипоцитах (тобто білих жирових клітинах). Крім того, експресія цих інтегринів пригнічує адипогенез у преадипоцитах. Як і у випадку з кісткою, де іризин, здається, нахиляє рівновагу до одного з двох протилежних фенотипів шляхом антагонізуючої передачі сигналів інтегрину, утворення термогенних коричневих адипоцитів (процес, відомий як "побуріння") вимагає ослаблення αv-сигналізації шляхом антагонізації його дію з іризином або подібними молекулами.
Отримані дані викликають обережність щодо терапевтичного застосування іризину. Застосування його для лікування захворювань, пов’язаних із ожирінням (таких як діабет 2 типу), через побуріння жирової тканини може також призвести до втрати кісткової тканини внаслідок остеопорозу (побічний ефект препарату розіглітазон від діабету). З іншого боку, їхні результати надалі підтримують іризин як кандидата в цілі лікування остеопорозу.
Бібліографічне джерело
Нагрівання іризину
Стівен Р. Фермер, доктор філософії.
Кафедра біохімії Медичної школи Бостонського університету, Бостон.