Біологічний ефект катехоламінів короткочасний, оскільки симпатичні нервові закінчення швидко поглинають катехоламіни з міжпромежувального простору, а потім перетворюють їх в неактивні метаболіти і виводять з організму через нирки. Однією з функцій поглинання нейронів є стабілізація концентрації норадреналіну в нервових закінченнях незалежно від частоти нервових імпульсів шляхом зворотного захоплення місцево прийнятого норадреналіну. Інша функція полягає в інактивації місцевого та/або циркулюючого норадреналіну.

вивільнення норадреналіну

Симпатоадренергічна система складається з симпатичної частини вегетативної нервової системи та надниркової залози. Його функція бере участь у структурах центральної нервової системи, ростральних вентролатеральних ділянках видовженого мозку, ядерній системі каудального рапе та гіпоталамусі (в першу чергу паравентрикулярних ядер та латеральної гіпоталамічної області). З цих ділянок виходять еферентні волокна, які закінчуються в потоково-клітинних нейронах, розташованих у бічних рогах сірої речовини спинного мозку. Нейромедіатором нейронів з паравентрикулярних ядер є окситоцин, тоді як передавачем нейронів з ядер рафе є адреналін, дофамін та серотонін (5HT). Структури адреналіну, норадреналіну та дофаміну містять катехольне кільце, тому їх рівномірно називають катехоламінами. Керрентангліонарні симпатичні нейрони в бічному розі спинного мозку відносяться до холінергічного типу (їх передавач - ацетилхолін). Нікотиновий ацетилхоліновий рецептор зустрічається у більшості постгангліонарних симпатичних нейронів. Катехоламіновмісні інгібуючі інтернейрони, розташовані всередині гангліїв, містять переважно дофамін, рідше адреналін.

Симпатичні волокна периферичної нервової системи походять у вигляді тонких немієлінованих волокон з пара- та превертебральних гангліїв. THE периферичні симпатичні нервові закінчення синтезують норадреналін, зберігається і випускається. Центральні та периферичні адренергічні нейрони також містять інші хімічні медіатори, які зберігаються та вивільняються подібним чином до норадреналіну; це можуть бути білки (нейропептид Y, соматостатин, речовина Р, галанін, енцефаліни), сполуки пуринів (АТФ, аденозин) або аміни (5НТ). Це матеріали як нейромодулятор вивільняє та модифікує ефекторну тканинну реакцію) або діє як котрансмітер на специфічні (неадренергічні) рецептори ефекторної тканини.

THE в хромафінових клітинах надниркових залоз електронна мікроскопія електронно-щільні везикули для зберігання катехоламінів вони містять переважно адреналін.

Біосинтез катехоламінів

Амінокислота, необхідна для біосинтезу, тирозин, отримується з їжі, що потрапила всередину, або перетворення фенілаланіну в печінці. Біосинтез першим кроком є ​​тирозингідроксилаза (TH), фермент утворює 3,4-дигідроксифенілаланін (DOPA) з тирозину. ТГ можна виявити лише в тканинах, які синтезують катехоламіни, цей етап визначає швидкість утворення катехоламінів. У нервовій системі внутрішньоклітинний рівень Са 2+ підвищується під час посиленої стимуляції, яка активує Са 2+ -кальмодулінозалежну протеїнкіназу (CAMK II), яка фосфорилює та активує тирозингідроксилазу, що дозволяє нейрону посилювати синтез катехоламінів. стрес. Катехоламіни пригнічують власний біосинтез.

Біосинтез катехоламінів регулюється складними процесами. Вивільнення катехоламіну для стимуляції надниркової залози та симпатичних нервових закінчень не пов’язане зі значними змінами вмісту катехоламінів у тканинах (незмінений рівень катехоламіну в тканинах, незважаючи на вивільнення внаслідок посиленого біосинтезу). У міру посилення біосинтезу ТГ активується фосфорилюванням (фосфорилювання посилює здатність ТГ зв’язуватися з кофактором птеридину). Збільшення синтезу ТГ є наслідком тривалої стимуляції, процес називається транссинаптичною індукцією, оскільки його індукція вимагає пресинаптичного вивільнення Ах або індукції після пресинаптичної іннервації.

Фізіологічним стимулом для вивільнення катехоламінів з адреномедулярної клітини є ацетилхолін, що виділяється з кінця прегангліонарного симпатичного нейрона, який деполяризує клітинну мембрану через холінергічні рецептори нікотинового типу на поверхні клітин хромафіну, індукуючи тим самим приплив Са 2+. Під впливом підвищеного внутрішньоклітинного Са 2+ клітини хромафіну спорожняють вміст гранул у позаклітинний простір шляхом екзоцитозу. Під час екзоцитозу гранула повністю спорожняється, тому одна клітина вивільняє катехоламіни в навколишнє середовище в квантах залежно від кількості спорожнених гранул. В кінці екзоцитозу мембрана гранул хромафіну повертається до цитоплазми, де починається утворення нової гранули хромафіну.

Зберігання катехоламінів

З дофаміну, що виробляється в цитоплазмі, у везикулах утворюється норадреналін, який повертається до цитоплазми, де може перетворюватися на адреналін в клітинах хромафіну надниркових залоз, який повертається до міхура і зберігається там. Везикули хромафінових клітин великі (

Діаметром 280 нм), крім катехоламіну, АТФ та дофаміну b-гідроксилази, вони містять додаткові білки (наприклад, Хромогранін А) та іони, які також виділяються під час секреції катехоламінів. У нейронах норадреналін зберігається або в маленьких синаптичних пухирцях, або у великих щільних ядерних пухирцях, з АТФ в обох місцях, разом з деяким нейропептидом в останніх везикулах.

Ряд пептидів можна виявити в наднирниках, які знаходяться в гранулах хромафіну і в нейронах, що іннервують кістковий мозок. Роль більшості з них в даний час не повністю зрозуміла, однак функція деяких пептидів відома, наприклад вазоактивний кишковий пептид (VIP) стимулює секрецію катехоламіну хромафіновими клітинами. Інші пептиди можуть модифікувати реакцію хромафінових клітин на Ach (наприклад, зменшуються хромостатин, NPY та енцефаліни, тоді як речовина P посилює клітинну реакцію). У деяких випадках пептиди, що вивільняються з клітин надниркових залоз, можуть мати системну дію, такі як опіоїдні пептиди, які можуть сприяти розвитку стресового знеболення.

Симпатичні нервові закінчення містять норадреналін. Норадреналін зберігається у невеликих «щільних» пухирцях, названих на честь їх електронно-мікроскопічного вигляду. Пептиди, що зберігаються у великих щільних везикулах, присутніх у симпатичних нервових закінченнях, вивільняються нервовими імпульсами і діють як модулятори, котрансмітери або нейромедіатори. Різні нейропептиди можуть зустрічатися у змінних асоціаціях, тому їх фізіологічний ефект є складним (їх вплив ускладнюється ще й тим фактом, що пептиди можуть модифікувати дію вивільненого норадреналіну за допомогою пре- та постін'юкційного механізму, а також вивільнення самого норадреналіну) .

Викид норадреналіну знаходиться під впливом упереджувального впливу. З одного боку, фізико-хімічне середовище (низький рН та низька температура зменшують вивільнення норадреналіну), а з іншого боку, хімічні медіатори, що зв’язуються з префункціональною мембраною, також впливають на вивільнення норадреналіну. Через α2-адренергічні рецептори інгібуються адреналін та норадреналін, тоді як ці блокатори рецепторів (інгібуючи інгібування) збільшують вивільнення норадреналіну (останній чинить свій ефект, не змінюючи активності симпатичного нервового волокна). Пресинаптичні агоністи β2-рецепторів збільшують кількість норадреналіну, що виділяється при активації нейронів. В органах з подвійною вегетативною іннервацією (наприклад, серце) активація парасимпатичних холінергічних волокон з блукаючого нерва шляхом упереджувального гальмування на симпатичних терміналах зменшує вивільнення норадреналіну.

Метаболізм та інактивація катехоламінів

Біологічний ефект катехоламінів короткочасний, оскільки симпатичні нервові закінчення швидко поглинають катехоламіни з міжпромежувального простору, а потім перетворюють їх в неактивні метаболіти і виводять з організму через нирки. Транспортний білок, необхідний для процесу, має відому структуру (послідовності транспортних білків норадреналін, дофамін, 5-НТ та ГАМК дуже схожі). Однією з функцій «поглинання» нейронів є стабілізація концентрації норадреналіну в нервових закінченнях, незалежно від частоти нервових імпульсів, шляхом зворотного захоплення місцево прийнятого норадреналіну. Інша функція полягає в інактивації місцевого та/або циркулюючого норадреналіну (шляхом внутрішньонейронного зберігання або деградації моноаміноксидазою).

Обмін катехоламінів ще одним основним ферментом є катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Фермент каталізує 3-О-метилювання норадреналіну, адреналіну та дезамінованих метаболітів. Менші кількості ферменту відбуваються внутрішньо нервово, більшість з них в інших тканинах (печінка, нирки).

Під час метаболізму адреналіну та норадреналіну МАО викликає DOMA (дигідроксиманделева кислота) та DOPEG (дигідроксифенілетилгліколь), тоді як COMT утворюються метанефрин і норметанефрин. При подальших перетвореннях із цих проміжних сполук також утворюються MOPEG (метоксигідроксифенілетилгліколь) та VMA (ванілінова мигдалева кислота) за допомогою МАО та КОМТ. THE деградація дофаміну за допомогою тих самих ферментів вперше DOPAC (дигідроксифенілацетилова кислота), MT (метокситирамін) і DOPET (дигідроксифенілетанол), а потім MOPET (метоксигідроксифенілетанол) та HVA (гомованілова кислота). Отримані метаболіти відіграють дуже важливу роль у (біохімічній) діагностиці перевиробництва катехоламінів.

Діагностична роль цетехоламінів

Визначали цілодобове визначення катехоламіну та метаболіту катехоламіну, зібраного в сечі a пухлини надниркових залоз та симпатичної нервової системи. Діагностичне значення тесту на вільний катехоламін та метанефрин у сечі, як правило, перевершує тест на ВМА у сечі. У більших пухлинах катехоламіни можуть метаболізуватися до того, як вони потрапляють у кровообіг, тому вони мають низький коефіцієнт катехоламін/VMA у сечі, тоді як у менших пухлин вони мають високий коефіцієнт катехоламіну/VMA у сечі. Кон'югація катехоламіну може також змінити співвідношення катехоламінів до метаболітів катехоламіну.

Специфічність та чутливість методів, що використовуються для вимірювання, часто різняться з ряду причин. В даний час зворотньофазова високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) є найбільш чутливим методом, і на основі літературних даних визначення концентрації норметанефрину та метанефрину в сечі за допомогою ВЕРХ/ЕД підтримує діагностику феохромоцитоми з майже 100% впевненістю. Дофамін не є надійним маркером для виявлення феохромоцитоми, оскільки нормальна екскреція дофаміну може коливатися в дуже широких межах. Збір сечі слід проводити в спокої та без фізичних навантажень. Залежно від використовуваного методу, на результати також впливає споживання багатьох ліків та певних продуктів, тому їх потрібно опустити (таблиця).

У разі феохромоцитоми з нападоподібним нездужанням відбір сечі бажано проводити з настанням симптомів. Під час забору хімічну активність сечі слід зменшити до рівня 3,0 додаванням соляної кислоти, а сечу слід зберігати в темній пляшці в охолоджуваних умовах. Перевага селективного визначення окремих катехоламінів у порівнянні з тестом на виснаження катехоламінів полягає в тому, що в багатьох випадках локалізація феохромоцитоми в наднирниках або нервовій системі, ймовірно, базується на збільшенні виснаження норадреналіну та адреналіну.

Діагностичне значення базового рівня плазмацехоламіну значно знижується порівняно високою частотою помилково позитивних випадків (наприклад, застійна серцева недостатність, діабетичний кетоацидоз, сильний опік, депресія, інсульт, ГІМ, набряк легенів, гіпоглікемія, гіпоксія, шок, психічний стрес ).

Зовсім недавно деякі дослідники віддали перевагу більш конкретному аналізу метанефрину в плазмі. Основними джерелами норметанефрину та метанефрину в плазмі є наднирники, на частку яких припадає майже 90% метанефринів та майже 40% норметанефринів. Попереднє дослідження мало чутливість 100% для визначення метанефринів у плазмі при діагностиці феохромоцитоми, але також вимірювало концентрацію норадреналіну та адреналіну в плазмі та сечі> 88%. Розміри пухлини корелюють із концентрацією норметанефрину та метанефрину в плазмі, але не з концентрацією норадреналіну та адреналіну в плазмі, що підтверджує думку, що метанефрини утворюються в пухлинах за допомогою катехол-О-метилтрансферази.

Узагальнюючи літературні дані останніх років, можна зробити висновок, що концентрація метанефрину в плазмі є найкращим способом виключити або підтвердити діагноз феохромоцитоми, її чутливість становить 99%, тоді як у фракціонованих метанефринів у сечі 97%, що вище, ніж у катехоламіни в плазмі (84%)., катехоламіни в сечі (86%), загальні метанефрини в сечі (77%) та VMA у сечі (64%). Найвища специфічність для чутливості була у визначенні VMA сечі (95%) та загальної кількості метанефрину (93%). Визначення вільних метанефринів у плазмі (89%), катехоламінів сечі (88%) та катехоламінів плазми (81%) відстає від них, найменшою визначеністю специфічності є визначення фракціонованих метанефринів сечі, що становить лише 69%.

Показанням для вимірювання катехоламіну є диференціальний діагноз артеріальної гіпертензії, але може бути головним чином для визначення катехоламіну в плазмі після введення клонідину. Під час тесту на пригнічення клонідину для вимірювання артеріального тиску та тестування катехоламіну в плазмі крові потрібно взяти пробу крові з подальшою одноразовою пероральною дозою (0,3 мг/70 кг) залежно від ваги пацієнта. Після повторного моніторингу артеріального тиску забір крові на плазмамацехоламін повторювали через 3 години після дозування. Під час тесту артеріальний тиск падає не тільки при феохромоцитомі, але і при гіпертонії іншого походження. Рівні катехоламіну в плазмі залишаються незмінними або збільшуються у феохромоцитомі порівняно з високими базальними показниками, тоді як вони знижуються при гіпертонії іншого походження. Для нормального базального рівня плазмакатекаламіну діагностичне значення тесту невелике.

Феохромоцитома може виробляти безліч пептидів на додаток до катехоламінів або виводити з секреторних пухирців безліч білків. З них хромогранін А і В та нейропептид Y (NPY) є найбільш значущими. Через відносно тривалий період напіввиведення хромогранін-А корисний для діагностичних цілей, а високі концентрації хромограніну-А у плазмі крові свідчать про наявність феохромоцитоми з чутливістю 82-85% та специфічністю 92-96% (метод не можна застосовувати у важких випадках ниркова недостатність). У феохромоцитомі багато препаратів можуть спровокувати гіпертонічний криз (наприклад, налоксон, опіати, фенотіазини, трициклічні антидепресанти, АКТГ, пропранолол, метоклопрамід, гуанетидин, цитотоксичні агенти, дроперидол), тому їх введення у феохромоцитому.

Менш відомі ефекти катехоламінів

Дослідження, представлені у січневому номері, підтвердили це метаболізм катехоламінів викликає делецію мітохондріальної ДНК і призводить до важкої дегенерації надниркових залоз. У людини кора надниркових залоз зазнає функціональних та структурних змін із віком. Наші дані в основному з кори надниркових залоз, але Neuhaus et al. було доведено, що в міру старіння накопичується делеція мітохондріальної ДНК в мозковому мозку наднирків на диво велике, що призводить до дисфункції мітохондрій в мозковому відділі надниркових залоз. Подібні процеси можуть бути продемонстровані в корі надниркових залоз, що пов'язано із запрограмованою загибеллю клітин (апоптоз), сильним запаленням та значним фіброзом. Результатом цих процесів є різке зменшення кількості медулярних та коркових клітин. МтДНК

асоціація з метаболізмом катехоламінів. Цей процес у галузі дофамінергічних нейронів, напр. він також присутній при дегенерації нейронів, з яких складається чорна речовина. Значення цього у старінні та хворобі Паркінсона.

Хоча точний механізм розвитку хвороби Паркінсона залишається незрозумілим, є все більше доказів ролі старіння як потенційного збудника. Найважливішим фактором дисфункції мітохондрій є виснаження дофамінергічних нейронів, оскільки речовини, що викликають симптоми паркінсону (наприклад, ротенон), пошкоджують дихальний ланцюг мітохондрій, а значна частина мутацій, пов’язаних із спадковою хворобою Паркінсона, впливає на мітохондріальний оборот та контроль якості.

Окрім надниркових залоз, метаболізм катехоламінів та делеції мітохондріальної ДНК також накопичуються в дофамінергічних нейронах, що призводить до Хвороба Паркінсона може зіграти свою роль у її патомеханізмі. При хворобі Паркінсона двома найважливішими патологічними ознаками вважають наявність внутрішньоклітинних білкових агрегатів, що називаються тілами Леві, і специфічне зменшення кількості дофамінергічних нейронів у парсі компактного субстрату чорної. У людини ці нейрони містять чорний пігмент, який називається нейромеланін. Якщо ця кількість зменшується, у смугастому тілі розвивається дефіцит дофаміну, що призводить до добре відомих рухових симптомів захворювання.

Хронічний стрес і вивільнення нейромедіаторів та гормонів, пов’язаних зі стресом, у клітинах епітелію легенів сприяють розвитку раку легенів, стимулюючи екзоцитоз IGF2

Результати авторів також надають доклінічні докази того, що Блокатори кальцієвих каналів, що широко використовуються при лікуванні гіпертонії, можуть зіграти певну роль у хіміопрофілактиці раку легенів у некурящих із хронічним психологічним стресом. Ефективність та безпека бета-адреноблокаторів та блокаторів кальцієвих каналів була продемонстрована в минулому, тому їх можна використовувати безпосередньо в майбутніх клінічних випробуваннях та заслуговують на особливу увагу у профілактиці раку легенів.

Джерела

  1. Neuhaus JFG та ін. Метаболізм катехоламінів обумовлює генерацію делеції мітохондріальної ДНК в дофамінергічних нейронах. Мозок. 2014; 137: 354−365.
  2. Neuhaus JFG та ін. Метаболізм катехоламінів індукує делецію мітохондріальної ДНК і призводить до сильної сегментації надниркових залоз під час старіння. Нейроендокринологія 2017; 104: 72–84.
  3. Jang HJ та ін. Хронічний стрес полегшує пухлину легенів, сприяючи екзоцитозу IGF2 в клітинах епітелію легенів. Рак Res. 2016; 76: 6607−6619.

Таблиця 1: Речовини, що впливають на результати хімічних випробувань, що використовуються для виявлення феохромоцитоми