синдром

Синдром Шегрена - це системне запальне захворювання сполучної тканини, яке в першу чергу вражає екзокринні залози. Запальні інфільтрати лімфоцитів поступово руйнують функціональний епітелій слізних та слинних залоз, структурні зміни згодом проявляються зменшенням вироблення сліз та слини. На додаток до залізистих проявів можуть бути присутніми позазалізні симптоми. Найбільш частими позагландулярними проявами є артралгія та артрит, шкірний васкуліт, феномен Рейно та функціональні порушення функції нирок. Діагностика та лікування захворювання вимагають співпраці ревматолога, офтальмолога та оториноларинголога. Суть лікування полягає в актуальній очній та пероральній терапії, позагландулярні симптоми зазвичай вимагають лікування препаратів, що модифікують захворювання (DMARD), важких форм та лікування глюкокортикоїдами.

Визначення

Синдром Шегрена - це системне запальне захворювання сполучної тканини, яке в першу чергу вражає екзокринні залози. Запальні інфільтрати лімфоцитів поступово руйнують функціональний епітелій слізних та слинних залоз, структурні зміни згодом проявляються зменшенням вироблення сліз та слини. На додаток до залізистих проявів можуть бути присутніми позазалізні симптоми.

Хвороба може протікати окремо як первинний синдром Шегрена або разом з іншими запальними ревматичними захворюваннями, такими як вторинний синдром Шегрена. Захворюваннями, які найчастіше супроводжуються вторинним синдромом Шегрена, є ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, дерматоміозит та синдром Шарпа.

Історія

Перші описи кератиту, сухості в роті та збільшення слинних залоз відносяться до Хаддена і відносяться до 19 століття, але зв'язок між поліартритом та системними захворюваннями сполучної тканини не був визначений до шведського офтальмолога Шегрена в 1933 році (1, 2) . Опис типових лімфоцитарних інфільтратів привушних слинних залоз датується 1953 р. Морганом та Кастельманом (3).

Епідеміологія

Синдром Шегрена може виникнути в будь-якому віці, але найвищий рівень захворюваності припадає на четверте і п’яте десятиліття життя. Жінки страждають у дев'ять разів частіше, ніж чоловіки. Хоча поширеність захворювання висока і в деяких районах сягає до 1-3%, симптоми хвороби часто залишаються непоміченими лікарями і тому недодіагностуються. Захворюваність становить 3,9/100 000 на рік (4).

Етіологія та патогенез

Як і у більшості системних запальних захворювань, точна етіологія захворювання невідома при синдромі Шегрена. Очікується поєднаний ефект гормональних змін та змін активації імунної системи, зараження деякими типами вірусів у генетично схильних осіб. Ймовірно, найгарячішими кандидатами серед вірусів є цитомегаловірус, ВІЛ або HTLV-1, а також вірус гепатиту С. Хронічне запалення згодом призводить до пошкодження екзокринних залоз.

Клінічні прояви

Клінічні ознаки захворювання можна розділити на залозисті та поза залозисті.

Залозисті симптоми виникають внаслідок ураження екзокринної залози, при цьому домінуючими є очні та оральні симптоми.

Очні симптоми виникають в результаті заміщення функціонального слізного епітелію проявами зниженої сльозовиділення - сухим кератокон’юнктивітом. Об’єктивні результати включають обприскування кон’юнктиви, накопичення слизових виділень у внутрішньому куточку ока, а іноді і збільшення слізних залоз. Пацієнти скаржаться на печіння очей, пісок в очах та світлочутливість. Тести на об'єктивізацію ксерофтальмії включають тест Ширмера або фарбування бенгальським червоним або флуоресцеїном (5).

Оральні симптоми вони виникають в результаті лімфоцитарної інфільтрації слинних залоз з подальшим їх руйнуванням та функціональною недостатністю. Об’єктивними симптомами ксеростомії є сухість, гладкість, червоний язик і часто каріозні зуби. Пацієнти скаржаться на посилений карієс, печіння мови та проблеми з ковтанням сухого корму. Простим методом об’єктивізації симптомів сухості в роті є нестимульований тест на сіалометрію. Інші можливі методи - це сіалографія, сцинтиграфія слинних залоз, сонографія або магнітно-резонансна томографія слинних залоз, але біопсія малої слинної залози з нижньої губи, безумовно, є найбільш чутливою (6).

Інші симптоми залози - це симптоми, пов’язані із залученням екзокринних залоз у дихальні шляхи, підшлункову залозу, слизову оболонку носа та піхви, а також у шкіру.

Екстрагландулярні симптоми окрім системних симптомів, таких як підвищена стомлюваність, субфебрильність, міалгія, існують також симптоми, що виникають внаслідок лімфоцитарної інфільтрації різних органів (7).

Суглобові симптоми, такі як артралгія, ранкова скутість, епізодичний артрит, іноді хронічний артрит та артропатія Жакуда - загальні клінічні прояви синдрому Шегрена. Хоча епізодичний артрит можна спостерігати у 50% пацієнтів, епізодична артралгія присутня у приблизно 75% пацієнтів. Артрит не має корелятів на рентгенівській картині.

Порушення шкіри може мати характер судинної пурпури з гістологічними даними лейкоцитокластичного васкуліту, але явище Рейно або помітно суха шкіра також є загальним шкірним проявом.

На додаток до ксеротрахеї, яка викликана недостатністю залози, ми можемо всередині порушення дихання при синдромі Шегрена також іноді спостерігається розвиток інтерстиціальної хвороби легенів зі значною лімфоцитарною інфільтрацією (8).

Дисфагія, що є рідкісним шлунково-кишковим симптомом, спричинене як браком слини, так і гіпомотичністю стравоходу (9). Нудота та диспепсія - інші симптоми шлунково-кишкових розладів (8). Типовим гістологічним симптомом є атрофічний гастрит із вираженим лімфоцитарним інфільтратом. Це може призвести до ахлоргідрії та перніціозної анемії. У пацієнта з синдромом Шегрена та підвищеними ферментами печінки слід враховувати часто збігається первинний біліарний цироз із позитивністю антимітохондріальних антитіл (10).

Порушення функції нирок, яка спостерігається приблизно у 15-25% пацієнтів, найчастіше проявляється легкою протеїнурією та канальцевою дисфункцією ниркового канальцевого ацидозу або поліурії при нефрогенному нецукровому діабеті (11). Типовою гістологічною знахідкою є лімфоцитарна інфільтрація з атрофією канальців та зрідка фіброзом.

Клінічні ознаки неврологічна інвалідність рухова нейропатія є чутливим hnutí в периферичній нервовій системі, як наслідок vasa nervorum при васкуліті дрібних судин. Лише рідко спостерігаються симптоми ураження центральної нервової системи, які можуть імітувати розсіяний склероз (12).

Цікавий збіг спостерігається приблизно у 1/3 пацієнтів аутоімунний тиреоїдит, Антитіла до щитовидної залози можна виявити у до 50% пацієнтів з первинним синдромом Шегрена (13). З протилежної точки зору можна довести наявність первинного синдрому Шегрена приблизно у 10% пацієнтів з аутоімунним тиреоїдитом (14).

Сумна статистика полягає в тому, що пацієнти з первинним синдромом Шегрена мають до 44 разів підвищений ризик розвитку лімфоми порівняно із загальною сукупністю (15). Ці лімфоми є переважно В-клітинними лімфомами. Пацієнти з одностороннім або двостороннім збільшенням привушних залоз, спленомегалією, лімфаденопатією, низьким вмістом комплементу С4 та змішаною моноклональною кріоглобулінемією II мають підвищений ризик. тип (16).

Лабораторні висновки

Легка анемія хронічних захворювань та лейкопенія з наявністю антилейкоцитарних антитіл - загальні дані в аналізі крові. Тромбоцитопенія нечаста.

Підвищений рівень осідання еритроцитів при нормальному рівні СРБ може спостерігатися приблизно у 80% пацієнтів.

Гіпергаммаглобулінемія - це лабораторне дослідження, яке спостерігається у приблизно 80% пацієнтів з первинним синдромом Шегрена (3).

Можуть бути присутніми анти-Ro/SS-A та/або анти-La/SS-B антитіла, причому більш специфічними є антитіла проти La/SS-B, які відіграють важливу роль у розвитку вродженої серцевої блокади у дітей із пацієнти з синдромом Шегрена (17). Інші антитіла, такі як ревматоїдний фактор або антинуклеарні антитіла, присутні, але не специфічні для синдрому Шегрена.

Диференціальна діагностика

Існує широкий спектр захворювань, що імітують симптоми первинного синдрому Шегрена. При диференціальній діагностиці слід враховувати саркоїдоз (18), хворобу Мікуліча, хворобу на трансплантат проти господаря, амілоїдоз, ВІЛ-інфекцію (19), HTLV-1 або гепатит С (20). Гістологічні дані та відсутність специфічних антитіл проти Ro/SSA та анти-La/SSB часто допомагають у диференціальній діагностиці.

Критерії класифікації

Хоча поширеність захворювання висока, досягаючи до 1-3% серед дорослого населення, синдром Шегрена належить до групи захворювань, які лікарі часто діагностують недостатньо. Це також може бути обумовлено необхідністю міждисциплінарної співпраці між ревматологом, офтальмологом та ЛОР-лікарем або стоматологом.
Ще одним недоліком є ​​класифікація самої хвороби. Проблема правильного підбору обстежень для класифікації захворювань наочно демонструється до 12 різних критеріїв класифікації, розроблених між 1965 і 2012 роками. Розбіжності у виборі діагностичних засобів для підвищення специфічності та чутливості призвели до того, що робочі групи SICCA та EULAR у 2012 році. Результатом цієї зустрічі є критерії класифікації Американського коледжу ревматологів/Європейської ліги проти ревматизму для первинного синдрому Шегрена, які поєднують тести попередніх критеріїв (Таблиця 1) (21).

Лікування

Можливість залучення декількох органів та систем органів вимагає мультидисциплінарності не тільки при діагностиці, але особливо при лікуванні цього хронічного аутоімунного захворювання. Очні симптоми лікуються офтальмологом, стоматологом або оториноларингологом, симптомами опорно-рухового апарату, ревматологом, легеневим розладом, пульмонологом, а також часто супутніми депресіями та ознаками фіброміалгії та психіатрами. Фонд синдрому Шегрена (SSF) розробив рекомендації щодо лікування синдрому Шегрена.

Рекомендації щодо очей

Лікування ураження очей залежить від ступеня ураження очей, а також від того, уражені залози Мейбома чи ні. Першим стовпом лікування є навчання пацієнта офтальмологом про зміни способу життя та виключення вживання системних ліків, що сприяє розвитку сухості в очах. Наступним кроком є ​​нанесення штучних сліз, гелів або мазей, якщо уражена Мейбомієва залоза, також із вмістом ліпідних компонентів. Якщо це лікування не вдається, офтальмолог поширює своє лікування на секретогази (пілокарпін, цевімелін), місцеве застосування циклоспорину, аутологічної сироватки, раптові глюкокортикоїди, контактні лінзи, а також незначні хірургічні процедури, такі як пунктуальна закупорка слізної протоки. Якщо ці процедури також неефективні, слід також враховувати необхідність системного лікування, хірургічного втручання повік або звільнення мейбомієвої залози (26, 27, 28, 29).

Рекомендації щодо оральної інвалідності

Група стоматологів та спеціалістів з пероральної медицини розробила рекомендації щодо профілактики карієсу зубів у пацієнтів із синдромом Шегрена. Рекомендації були розділені на 4 групи - використання фтору, стимуляція слини, антимікробна терапія та нефторидна ремінералізація. Фторид, що застосовується місцево, який, здається, ефективний у запобіганні карієсу, явно має найвищу рекомендацію. Вироблення слини можна додатково сприяти стимулюванню жування жувальної гумки та цукру без цукру, ксиліту, манітолу та призначенням ліків, що містять пілокарпін та цевімелін. Хлоргексидин у формі фарб, гелів або ополіскувачів або нехлоридної мінералізації можна розглядати у пацієнтів зі значним утворенням карієсу (26, 30, 31, 32).

Рекомендації щодо системних проявів

Оскільки попередні рекомендації щодо лікування важких системних проявів при синдромі Шегрена були лише "запозиченими" рекомендаціями, які використовувались при лікуванні системного червоного вовчака або ревматоїдного артриту, група ревматологів розробила нові більш конкретні рекомендації щодо лікування запального м’язово-скелетного болю при системному вовчаку біологічні ліки від еритематозу.

Антиревматичні препарати, що модифікують захворювання (DMARD)

Первинною лінією DMARD був чітко визнаний гідроксихлорохін, який у ряді досліджень зміг зменшити запальний м'язово-скелетний біль та знизити рівень маркерів запалення (26, 33, 34, 35, 36). У другому рядку можуть бути розглянуті інші препарати, що модифікують захворювання (DMARDs), такі як метотрексат, азатіоприн або циклоспорин або лефлуномід (26, 37, 38, 39). Лікування глюкокортикоїдами також може розглядатися на короткий час.

Втома

На втому найефективніше впливають фізичні вправи (40). І навпаки, лікування дегідроепіандростероном не рекомендується (26, 41, 42). Лікування гідроксихлорохіном може розглядатися у деяких ситуаціях (26).

Біологічне лікування

Біологічне лікування ритуксимабом (химерним моноклональним антитілом, специфічним для CD20 B-лімфоцитів) набуває все більшої популярності при лікуванні синдрому Шегрена, коли консервативна терапія не змогла лікувати важкі прояви органів, такі як кріоглобулінемія з васкулітом та підпалом, ураження легенів або периферичний мононеврит ( 26, 43, 44, 45, 46, 47, 48). Однак його ризики, такі як інфузійні реакції, інфекції, реактивація гепатиту або грибкових інфекцій, або прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, також слід чітко оцінити перед лікуванням ритуксимабом.

Фахівці, з іншого боку, чітко погодились з рекомендацією, що інгібітори TNF-α не повинні застосовуватися для лікування сиккових проявів синдрому Шегрена (26, 49, 50). Звичайно, це обмеження не застосовується, якщо ревматолог вказує інгібітори TNF-α при лікуванні ревматичних захворювань, відмінних від синдрому Шегрена.

Нові рекомендації щодо лікування первинного синдрому Шегрена були уніфіковані вперше в історії та наголошували на необхідності міждисциплінарної співпраці не тільки в діагностиці, а й у лікуванні первинного синдрому Шегрена, визначали компетенцію окремих фахівців та підкреслювали складність терапія.

Висновок

Синдром Шегрена - одне із системних захворювань сполучної тканини, яке, незважаючи на часте виникнення, часто обстежується лікарями. Хоча ксеростомія та ксерофтальмія є основними симптомами, позагландулярні симптоми часто можуть бути провідними проявами. Оскільки синдром Шегрена є мультисистемним захворюванням сполучної тканини, його діагностика та лікування вимагають мультидисциплінарного підходу офтальмолога, оториноларинголога та ревматолога або іншого експерта.