- реферат
- мета:
- методи:
- результати:
- висновок:
- вступ
- методи
- предметів
- Зразки крові натще
- Аналітичні процедури
- Розрахунки та статистичний аналіз
- результат
- Основні характеристики населення
- Гендерні відмінності в рівнях опору
- Вікові різниці в рівнях опору
- Взаємозв’язки опору та ожиріння
- Зв'язок між резистентністю та ліпідами в крові та тиском
- Взаємозв'язки між резистином та метаболізмом глюкози
- Зв'язок між резистором і MetS
- Зв'язок між резистином та запаленням
- Прогнозування значень резистину в плазмі крові
- обговорення
- Гендерні відмінності
- Вікове відношення
- Кореляція ожиріння
- Кореляція інсулінорезистентності
- Кореляція MetS
- Фактори запалення
- висновок
реферат
Резистин асоціюється з ожирінням і вважається потенційним показником резистентності до інсуліну та гострим запаленням. Однак ці зв’язки все ще дуже суперечливі у людей. Нашою метою було дослідити рівні стійкості до ожиріння, інсулінорезистентності та запальних маркерів у великої популяції азіатських дітей та підлітків.
методи:
Дітей та підлітків (n = 3472) у віці 6-18 років, хлопчиків (n = 1765) та дівчат (n = 1707) оцінювали на параметри розміру тіла, розвитку пубертатного періоду, ліпідів крові, глюкози, інсуліну, резистину, C-реактивності білка (СРБ), адипонектину та рівня С3 (С3) комплементу.
результати:
Резистин зростав із центральним ожирінням у обох статей, але не з простим ожирінням у хлопчиків. Кілька маркерів, пов'язаних із центральним ожирінням, корелювали із стійкістю плазми до гендерної специфіки. Окружність талії, відсоток жиру до ваги, співвідношення талії та зросту та індекс маси тіла (ІМТ) позитивно корелювали із стійкістю обох статей. Ліпіди крові, такі як тригліцериди, нестерифіковані жирні кислоти (NEFA) та ліпопротеїни холестерину низької щільності, діастолічний та систолічний артеріальний тиск позитивно корелювали з резистином у хлопчиків. NEFA, холестерин ліпопротеїдів високої щільності (негативний) та запальні маркери, такі як CRP та C3, позитивно корелювали із стійкістю у дівчат. Не було виявлено кореляції між резистином та адипонектином та жодних зв'язків адіпонектину з квінтилами резистентності у хлопчиків та дівчаток. Як у хлопчиків, так і у дівчаток опір, як правило, зменшувався з віком, у дівчаток рівень вищий, ніж у хлопців. Нечисленні показники резистентності до інсуліну були пов’язані з резистентністю до плазми у обох статей.
висновок:
У цій популяції рівні плазмостійкості є слабким біохімічним показником метаболічної дисфункції, що визначається центральним ожирінням, ожирінням та запаленням, і не передбачає резистентності до інсуліну. Лише незначну частину варіації резистину можна пояснити факторами, пов’язаними з метаболічним синдромом, припускаючи, що резистин не є сильно причетним як функція концентрації в будь-якій з досліджених патологій.
Резистин - це 114 амінокислот з циркулюючим білком 12,5 кДа, який належить до сімейства резистиноподібних. 1, 2 У випадку з адипокіном мРНК резистину була виявлена в жировій тканині людини, а також у кістковому мозку, легенях, знежирених клітинах жирової тканини, плацентарній клітині та клітинах острівцевих островів. 3, 4, 5, 6, 7 Резистин регулюється інсуліном, глюкозою, гормоном росту та тіазолідиндіонами. 8, 9, 10, 11 Невідомий стійкий рецептор, розподіл рецептора по тканинах або специфічний сигнальний шлях.
Основна функція резистину залишається незрозумілою. Спочатку вважалося, що резистин є асоціацією між ожирінням та резистентністю до інсуліну. 1 На підтримку цієї теорії резистин підвищується у мишей, що страждають ожирінням, спричиненим дієтою, та у мишей, що страждають від них. Дослідження також показали, що миші, яким вводили рекомбінантний резистентний або надмірно виражений резистин, погіршували толерантність до глюкози та дію інсуліну. 1, 12, 13, 14 Крім того, встановлено, що резистин є антагоністом інсуліну in vitro на людських преадипоцитах. 4 Клітини печінки людини, які надмірно експресують резистин, погіршують засвоєння глюкози та синтез глікогену. На відміну від цього, інші групи виявили протилежну або відсутність кореляції між резистентністю та сигналізацією про інсулін. 16, 17, 18
Резистин, який також ідентифікується як "розташований у запальній зоні 3", асоціюється із запаленням. Це позитивно корелювало з прозапальними факторами у дорослих із патофізіологічними станами, такими як атеросклероз, захворювання нирок та запалення дихальних шляхів. 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 Прозапальні молекули, такі як фактор α, інтерлейкін-6 та некроз пухлини, ліпополісахарид регулюють експресію гена резистину в різних клітинних моделях 28 і пропонується взаємна модуляція. Резистин однозначно бере участь у запаленні, але його специфічна функція в цій ситуації ще не з’ясована.
Багато популяційних досліджень показують, що рівень резистину у дорослих залежить від статі, оскільки жінки, як правило, мають більш високий рівень резистину в плазмі. 30, 31, 32 Інше дослідження не підтвердило цей висновок. Також повідомлялося, що рівень резистину впливає на вік у дорослих. Більшість досліджень також виявили збільшення резистину у дорослих із ожирінням порівняно з бідними групами з позитивною кореляцією між показниками резистентності та ожиріння. 4, 29, 31, 33, 34, 35
Через свою асоціацію з ожирінням та запаленням та можливу асоціацію з резистентністю до інсуліну резистин визначено як потенційний маркер метаболічного синдрому (MetS). На підтримку цієї теорії дорослі з MetS, як правило, мають вищий рівень стійкості, ніж їхні здорові аналоги. 29 Однак співвідношення між інсулінорезистентністю та резистентністю до плазми у дорослих залишається суперечливим, що підтверджується деякими дослідженнями 25, 35, 36, 37, а не іншими, 4, 21, 34, 38, 39, і, отже, послаблює взаємозв'язок між резистином. та MetS.
Доведено, що багато інших адипокінів пов’язані з ожирінням та резистентністю до інсуліну. Зокрема, адипонектин знижується при ожирінні та резистентності до інсуліну, а його функція пов’язана із підтримкою чутливості до інсуліну. Таким чином, як показано, що резистин і адипонектин незалежно пов'язані з інсулінорезистентністю, хоча і в протилежних напрямках. Однак однозначний функціональний зв’язок між двома гормонами повинен бути детально описаний, хоча і пропонується. Хоча деякі дослідження виявили зворотну кореляцію між рівнями резистину та адипонектину в плазмі, 36, 41, 42, 43, а також багато інших, не виявили статистичної кореляції 24, 44, 45, 46, 47 або позитивної кореляції. Всі ці дослідження проводились у дорослих. Виявлені взаємозв'язки все ще були значущими після корекції факторів резистентності до інсуліну. Наскільки нам відомо, ще не запропоновано жодного механізму, який би пояснив можливу негативну взаємну співпрацю чи регулювання між цими адипокінами. Запропоновано позитивний механізм кореляції, опосередкований секрецією фактора та некротизуючим пухлинним фактором α, оскільки концентрація обох адипокінів у плазмі крові регулюється цим запальним цитокіном. 28, 49
У більшості вищезазначених досліджень оцінювали рівні плазмостійкості у невеликої кількості осіб (n 50) Цей взаємозв'язок може бути важко оцінити у дітей, оскільки гостра резистентність до інсуліну через ожиріння зазвичай спостерігається пізніше в процесі розвитку. Резистин потенційно можна передбачити у дітей із ожирінням ризики переходу на діабет 2 типу.
Як і у дорослих, у дівчаток у дівчат вищий рівень стійкості. 32, 51, 52 Також була виявлена негативна кореляція плазмового резистину та віку, що свідчить про зв'язок розвитку. 52 Однак ці стосунки зі статтю та віком дітей були виявлені не завжди. 31, 36, 42 На відміну від дорослих колег, повідомляється, що ожирілі діти мають подібний рівень стійкості порівняно з бідними дітьми. 51, 52
Ці результати отримані в результаті кількох досліджень, і, наскільки нам відомо, всі вони включають обмежену кількість предметів (менше 350 суб'єктів), що обмежує можливості для аналізу підгруп. Ми оцінили рівні стійкості та параметри, пов'язані з ожирінням, інсулінорезистентністю, запаленням та MetS, у 3472 китайських дітей та підлітків (1765 хлопчиків, 1707 дівчаток) у віці від 6 до 18 років. Ми також оцінили можливу кореляцію між плазмовими концентраціями резистину та адипонектину у дітей. Ми припустили, що рівні резистину можуть бути пов'язані з рівнем ожиріння, але також пов'язані з ранніми симптомами резистентності до інсуліну, запалення та рівня адипонектину в плазмі у азіатських дітей та підлітків. Зокрема, дуже маленькі дитячі асоціації порівнювали з об'єднаннями підлітків.
методи
предметів
Суб'єкти були відібрані на основі популяційного перехресного опитування: дослідження Пекінського метаболічного синдрому дітей та підлітків (BCAMS). 53 У цьому дослідженні оцінено наявність ожиріння та пов'язаних з ним метаболічних відхилень (гіпертонія, центральне ожиріння, діабет 2 типу, дисліпідемія) серед репрезентативної вибірки (n = 19 593) дітей пекінського шкільного віку, оцінених у період з квітня по жовтень 2004 р. У когорту входили хлопчики та дівчатка віком 6-18. Оцінка включала фізичне обстеження, артеріальний тиск, капілярний аналіз крові натще на рівень глюкози, загального холестерину (ТК) та тригліцеридів (ТГ). Фізичне обстеження включало індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії, відсоток жиру та жиру (ФМП) за допомогою аналізу біоімпедансу, систолічного та діастолічного артеріального тиску. Розвиток статевого дозрівання оцінювали за стадією розвитку грудей у Таннера (дівчата) та об’ємом яєчок (хлопчики). 54
У цій великій групі дітей та підлітків 4500 були виявлені з факторами ризику, що визначаються як наявність будь-якого з наступного: надмірна вага на основі ІМТ, підвищений рівень холестерину (-5,2 мМ), ТГ (-1,7 мМ) або глюкоза (- 5,6 м М). Також було виявлено паралельну референтну популяцію 1045 дітей шкільного віку. У цих двох групах у проби крові було взято 2544 (BCAMS) та 981 (контрольний) дітей/підлітків. У цій загальній групі 3472 дітей, хлопчиків (50,8%, n = 1765) та дівчаток (49,2%, n = 1707) з нормальною вагою, надмірною вагою та ожирінням, як визначено за віком та віком, були включені в аналізовану когорту. Межі ІМТ. (рекомендовано Робочою групою з ожиріння в Китаї 55). Усі учасники та/або їх батьки або опікуни отримали підписану інформовану згоду на всі процеси дослідження. Дослідження BCAMS було схвалено комітетом з етики Столичного педіатричного інституту.
Наявність дитячого MetS визначали за наявністю трьох або більше із наступних п’яти компонентів: 56 (1) центральне ожиріння, визначене як - 90-й процентиль за віком та статтю (визначено з дослідження BCAMS); (2) підвищений систолічний та/або діастолічний артеріальний тиск - 90-й процентиль за віком, статтю та зростом (згідно з дослідженням BCAMS); (3) гіпертригліцеридемія, визначена як TG 1,24 мМ, що дорівнює 90-му процентилю референтної сукупності; (4) низький рівень холестерину ЛПВЩ у сироватці крові (ЛГВЩ), визначений як -1,03 мМ, що дорівнює 5-му процентилю референтної популяції, і (5) глюкоза натще (натощак) натще (IFG), визначена як -5,6 мМ.
Зразки крові натще
Зразки венозної крові брали шляхом прямої ін'єкції після голодування протягом ночі (мінімум 12 годин). Зразки центрифугували, аликвотували і негайно заморожували для подальшого аналізу ліпідів та гормонів.
Аналітичні процедури
Гендерні відмінності в рівнях опору
Клінічні та лабораторні дані всіх 3472 пацієнтів, розподілених за статтю, наведені в таблиці 1. Вік, ступінь статевого дозрівання, зріст, вага, окружність талії, FMP, співвідношення талії та зросту, ІМТ, систолічний та діастолічний артеріальний тиск, TG, HDL -Хол, глюкоза та адипонектин натще суттєво відрізнялись у хлопчиків та дівчаток (TG плазми, P 1, P = 0,004). Потім хлопчиків та дівчаток розділяли окремо на основі фази Таннера для допубертатної (фаза Таннера 1) та пубертатної (фаза Таннера 2-5) фази (малюнки 1c та d). Як видно на малюнку 1, різниця між статями в плазмових рівнях резистину була не зовсім значущою при порівнянні допубертатних груп (середній плазмовий резистин у хлопчиків та дівчаток, 16,5 ± 1, 2 проти 19,0 ± 0,6 нг мл -1, Р = 0,0555), але був значущим у групі пубертатного періоду (середній плазмостійкість у хлопчиків та дівчаток, 17, 1 ± 0,3 проти 17,8 ± 0,3 нг мл-1, Р = 0,005).
Стіл в натуральну величину
Взаємозв’язки опору та ожиріння
Потім популяцію розділили на квінтилі на основі рівня резистину. Значення кількох біохімічних та клінічних факторів для кожного квінтілу наведені в таблиці 2 для всієї когорти, в таблиці 3 для хлопчиків та в таблиці 4 для дівчаток. Позитивна лінійна тенденція спостерігається між квінтилями при порівнянні середнього ступеня ожиріння або ІМТ (для хлопчиків, P 1, P 1, P 1, P = 0,007).
Взаємозв'язок ожиріння та опору. Середній показник ожиріння для кожного квінтилю резистентності у хлопчиків ( a ) і у дівчаток ( b ) показано (де індекс ожиріння 0 = нормальний, 1 = надмірна вага і 2 = ожиріння) з тими ж межами відходів, що і в 2 і 3. Середні рівні плазмостійкості наведені для хлопців із нормальною надмірною вагою (OWT) та хлопчиків із ожирінням (Ob) ( c ) і дівчаток ( d ). Результати виражаються як середнє значення ± sem. Значимість розраховували за допомогою критерію Крускала-Уолліса, де різниці в порівнянні з першим квінтілом виражаються як * P *** P * P *** P −1, P −1, P 1). У дівчат з двома компонентами MetS також були значно вищі рівні резистину, ніж у дівчат без компонента MetS (18, 8 ± 0,6 та 17,4 ± 0,4 нг мл-1; P 1 відповідно). Позитивна лінійна тенденція спостерігалася між резистином та кількістю компонентів MetS у обох статей (хлопчики, Р = 0,0014 та дівчата, Р = 0,048).
Прогнозування значень резистину в плазмі крові
Поетапна регресія вперед показала, що рівні резистину для хлопчиків можна передбачити (R = 0,161), використовуючи лінійну комбінацію віку (регуляція резистину Р 6 гормональними залозами 61 та гендерне збільшення рівня мРНК резистину, виявленого у мишей 1 або жирової тканини щурів 61). що молекулярний шлях, за допомогою якого контролюється рівень резистину, може відрізнятися між чоловіками та жінками. Ця інформація може потенційно пояснити диспропорцію між статями в асоціаціях резистину та результати поетапного регресійного аналізу. Дуже низька кількість варіацій резистину, пояснювана нашим аналізом, також свідчить про те, що основні детермінанти резистину все ще невідомі, і що вимірювані параметри опосередковано пов'язані. Реалізація поетапної регресії з цими факторами, оскільки, як відомо, багато з них модулюються по-різному за рахунок тонких і внутрішніх гендерно-специфічних змін в обміні ліпідів та вуглеводів, очевидно, призведе до повторного у значній різниці між статями.
Вікове відношення
Багато гормонів, таких як грелін, лептин та адипонектин, були пов'язані з розвитком 62, і резистин зараз також є ймовірним кандидатом. Сильний зв’язок між резистином та розвитком був виявлений у щурів, де виявлено, що мРНК резистину досягає піку в період статевого дозрівання, а потім зменшується в жировій тканині. 61 Як вже згадувалося раніше, підвищений рівень резистину у матері завдяки виробленню плаценти також свідчить про зв'язок між резистином та розвитком. У цьому дослідженні наш великий обсяг вибірки дозволив нам знайти зворотну кореляцію, якої більшість інших досліджень не виявила, припускаючи, що рівень резистину у людини знижується з віком та статевим дозріванням у обох статей. У дорослих рівень резистину може більше не корелювати з віком, як повідомлялося в інших дослідженнях. Як і у мишей або щурів, механізм, за допомогою якого це досягається, залишається невстановленим у людей.
Кореляція ожиріння
У цьому дослідженні плазмовий резистин дуже сильно корелював з багатьма маркерами ожиріння, незалежно від статі та віку, при цьому співвідношення талії та зросту та FMP були найсильнішими факторами. У цьому дослідженні ми змогли розрізнити ефекти простого підвищеного ожиріння та центрального ожиріння. Здається, не спостерігається збільшення плазмового резистину, суворо пов'язаного з ожирінням, лише у хлопчиків. Однак наявність центрального ожиріння у хлопчиків сильно пов'язане з високим рівнем резистину. У дівчат ожиріння та центральне ожиріння сприяли підвищенню резистину в плазмі крові, забезпечуючи ще одну цікаву гендерну різницю. Асоціація центрального ожиріння з резистином підтримується у обох статей сильним лінійним співвідношенням плазмового резистину та співвідношенням талії та зросту, що є хорошим педіатричним фізичним показником центрального ожиріння. Також на підтвердження наших висновків було встановлено, що кількість мРНК резистину, вираженого вісцеральним та підшкірним жиром у черевній порожнині, значно перевищує обсяг, виявлений у жирі стегна або грудей. 63
Кореляція інсулінорезистентності
Відсутність асоціації між резистином та адипонектином є цікавою, враховуючи запропоновані, хоча і не остаточні функції цих адипокінів у захисті від (адипонектину) або сприянні (резистину) резистентності до інсуліну. Однак, враховуючи, що параметри резистентності до інсуліну та концентрації резистину в плазмі в нашому дослідженні були незалежними, відсутність кореляції з адипонектином не є тим дивним. Насправді, виходячи з пошуків літератури, відсутність кореляції між цими двома параметрами є досить поширеною, 24, 44, 45, 46, 47, що наводить нас на припущення, що хоча обидва адипокіни можуть мати певні функції в метаболізмі, як правило, пов’язані з ожирінням та гомеостазом інсуліну, їх функції можуть бути суттєво різними і часто не пов’язаними.
Кореляція MetS
Хоча деякі дослідження виявили зв'язок між MetS та резистином у дорослих, жодне, наскільки нам відомо, не виявило кореляції у дітей. Цікаво, що наш обсяг вибірки дозволив нам знайти конкретні кореляційні зв’язки серед наших груп. У хлопчиків плазмовий резистин сильно корелює з трьома компонентами MetS: центральним ожирінням, HBP та HTG. Тому, хоча резистин у всьому світі є добрим предиктором MetS для хлопчиків, він тісно пов'язаний лише з деякими факторами, пов'язаними з діагностикою MetS. Для дівчат центральне ожиріння було єдиним визначальним фактором, пов’язаним з MetS, який позитивно корелював з високим рівнем резистину. Отже, плазмовий резистин є слабким провісником MetS, особливо у дівчат.