Причинний зв’язок між гепатоцелюлярною карциномою та ожирінням надзвичайно сильний. Ожиріння дуже часто призводить до розвитку безалкогольної жирної печінки, яка є одним з найсильніших факторів ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Частота безалкогольної жирної печінки значно зростає, тому її роль у розвитку гепатоцелюлярної карциноми буде повільно набувати більше значення, ніж роль вірусів гепатиту.

Можливо, одним з найсильніших еволюційних відборів в історії людства був голод. Однак за останні півстоліття це суттєво змінилося, оскільки більша частина світу характеризується висококалорійною, калорійною дієтою та малорухливим способом життя. Склад раціону значно змінився як за якістю, так і за кількістю, але за півстоліття людський організм не зміг адаптуватися, що призвело до вибухового збільшення частоти ожиріння та цукрового діабету за останні кілька десятиліть (1). На початок XXI століття дві третини дорослого населення Сполучених Штатів страждають від надмірної ваги або ожиріння, у світі близько 300 мільйонів людей з ожирінням. Як наслідок, частота розвитку цукрового діабету 2 типу (T2DM) зростала із ожирінням (2).

Починаючи з 70-х років минулого століття, низка епідеміологічних досліджень показала - це тепер ясно - це ожиріння суттєво сприяє розвитку багатьох видів раку, особливо шлунково-кишкового тракту, включаючи пухлини печінки та підшлункової залози, та збільшенню смертності від раку. У Сполучених Штатах близько 15–20% усіх випадків смерті від раку спричинені ожирінням (2). Первинна гепатоцелюлярна карцинома (HCC) є п’ятим за поширеністю раком у всьому світі і в більшості випадків призводить до смерті протягом року. 70-85% усіх пухлин печінки є HCC і здебільшого виникають при хронічних захворюваннях печінки, спричинених вірусами (HBV, HCV) та алкоголем. За останні тридцять років захворюваність на HCC в США та інших країнах зросла з 1,4 до 4,9, приблизно втричі на 100 000 населення, тоді як п'ятирічне виживання залишалося нижче 12% (3). Збільшення відбувається переважно через стійку інфекцію HCV, але приблизно третина (де неможливо виявити ні алкогольного, ні вірусного анамнезу) в ряді клінічних випробувань пояснюється неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП).

Захворюваність на безалкогольну жирову хворобу печінки

складний
Назва NAFLD охоплює весь спектр прогресуючого захворювання печінки, приблизно. вперше це було описано гастроентерологами двадцять років тому. Спектр прогресуючого захворювання включає в порядку тяжкості: простий стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ, гістологічні ознаки: стеатоз, некроінфламатіо та/або фіброз) і, нарешті, цироз. НАЖХП тісно пов’язаний з метаболічним синдромом і може вражати третину населення, тоді як НАСГ можна діагностувати у 5–7% населення. Частота НАЖХП значно вища при ожирінні та цукровому діабеті (4). Епідеміологічні дослідження показують, що 94% людей з ожирінням мають певний спектр НАЖХП, приблизно чверть якого - NASH. НАЖХП є приблизно у 40–70% хворих на СД2.

Численні епідеміологічні дослідження продемонстрували, що ожиріння сприяє розвитку HCC. Дослідження на дорослих у США виявили, що ожиріння в 4,5 рази частіше помирає від HCC, ніж нормальна вага (5). У пацієнтів, які переносять ВГВ або ВГС, якщо вони страждають ожирінням і страждають на діабет, ризик розвитку ГЦК збільшується у 100 разів порівняно з вірусними носіями, що не страждають ожирінням. T2DM, здається, є незалежним фактором ризику і збільшує ризик HCC приблизно в 2-3 рази.

За оцінками епідеміологічних досліджень, 20–40% випадків ВГС виникають у людей з криптогенним цирозом. В основному це випадки цирозу на підлозі спаленого НАСГ, який вже не показує змін, характерних для НАСГ при гістологічному дослідженні. Однак суттєве збільшення захворюваності на HCC також спостерігається у пацієнтів з нециротичним НАСГ.

Механізми розвитку раку печінки в грунті НАЖХП

Механізм утворення HCC у ґрунті тривалого цирозу можна простежити до росту та проліферації клітин із загибеллю та регенерацією клітин, що є сприятливим процесом для пухлинного розвитку.

Механізми утворення HCC у ґрунтах із ожирінням НАЖХП, особливо якщо цироз ще не розвинувся, менш відомі. Інсулінорезистентність через ожиріння та стеатоз печінки разом сприяють канцерогенезу в печінці: хронічне запалення, спричинене жировою тканиною, гормональні зміни, окислювальний стрес та ліпотоксичність через гіперінсулінемію, що стимулює вісь IGF-1. Інші клінічні механізми, такі як дієта, мікробіома кишечника та генетичні фактори, також відіграють важливу роль. Ожиріння та асоційована інсулінорезистентність характеризуються легким хронічним запаленням зі значною секрецією прозапальних цитокінів. Підвищений рівень IL-6 і TNF-альфа в печінці може призвести до розвитку HCC шляхом активації запалення та онкогенного фактора транскрипції STAT3 (6).

Сама жирова тканина є не тільки сховищем, але і ендокринним органом. Високий рівень лептину та низький рівень адипонектину характерні для ожиріння, і обидва вони відіграють певну роль у прогресуванні НАЖХП та канцерогенезі, сприяючи резистентності до інсуліну, розвитку стеатозу та фіброзу в печінці. Лептин активує шлях Akt/mTOR у клітинах печінки, що так важливо для росту, проліферації та виживання клітин. Індукована ожирінням гіперінсулінемія стимулює проліферацію клітин у печінці через вісь IGF-1 (7).

Дієта з високим вмістом жиру може збільшити експресію IL-6 і TNF-альфа в печінці. Накопичення внутрішньоклітинних ліпідів напружує здатність ендоплазматичного ретикулуму інтегрувати внутрішньоклітинні метаболічні процеси. Дисфункція ендоплазматичного ретикулуму призводить до збільшення кількості активних форм кисню, що спричинює окислювальний стрес і призводить до активації запальних сигнальних шляхів (NF-kB, JNK та ін.) (8). Окислювальний стрес викликає пошкодження ДНК і призводить до геномної нестабільності. Дієта з високим вмістом вуглеводів стимулює de novo ліпогенез печінки. De novo печінковий ліпогенез значно посилюється у людей із ожирінням, а у випадку НАЖХП майже виключно призводить до утворення насичених жирних кислот, що спричинює ліпотоксичне пошкодження клітин печінки (9). Фруктоза (також у великій кількості міститься в безалкогольних напоях) відіграє ключову роль у формуванні HCC. Він посилює ліпотоксичне пошкодження клітин печінки за кілька етапів, але також змінює мікробіотичний склад кишечника. Ожиріння також супроводжується змінами мікробіоти кишечника, що збільшує проникність стінок кишечника, допомагає шкідливим бактеріям проникати в печінку та посилює запальні процеси.

Резюме

Ожиріння сприяє розвитку та підтримці хронічного запалення в печінці та сприяє створенню середовища, сприятливого для проліферації гепатоцитів та злоякісної трансформації. Значне сукупне збільшення захворюваності на ожиріння, НАЖХП та HCC представляє серйозну проблему для здоров'я. Значна кількість HCC у ґрунті НАЖХП виникає до початку цирозу, особливо у пацієнтів з низкою метаболічних факторів ризику. Пізня діагностика та супутні захворювання значно обмежують терапевтичні можливості. Хоча втрата ваги та підвищена фізична активність покращують ускладнення ожиріння, їх вплив на розвиток та прогресування ГЦК поки не відомий (1). Розуміння молекулярних механізмів, що беруть участь у розвитку ожиріння, НАЖХП, HCC, безсумнівно, призведе до нових терапевтичних підходів. Наразі єдиним ефективним методом є профілактика: запобігання ожирінню та епідемічному поширенню НАЖХП через широкі програми підвищення рівня обізнаності та освіти.

Література

1. Саран У, Гумар Б, Коллі П, Дюфур Дж. Гепатоцелюлярна карцинома та спосіб життя. J Hepatol 2016; 64 (1): 203-14. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.028. Epub 2015 1 вересня.
2. Calle EE, Kaaks R. Надмірна вага, ожиріння та рак: епідеміологічні дані та запропоновані механізми. Nat Rev Cancer 2004; 4: 579-91.
3. El-Serag HB. Гепатоцелюлярна карцинома. N Engl J Med 2011; 365: 1118-27.
4. Marengo A, Rosso C, Bugianesi E. Рак печінки: зв’язок із ожирінням, жирною печінкою та цирозом. Annu Rev Med 2016; 67: 103-17. doi: 10.1146/annurev-med-090514-013832. Epub 2015 14 жовтня.
5. Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D, Lochan R, et al. Гепатоцелюлярний рак: вплив ожиріння, діабету 2 типу та мультидисциплінарної групи. J Hepatol 2014; 60 (1): 110-7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.08.011. Epub 2013 23 серпня.
6. Парк EJ, Lee JH, Yu GY, He G, et al. Дієтичне та генетичне ожиріння сприяють запаленню печінки та туморогенезу, посилюючи експресію IL-6 та TNF. Клітина 2010; 140 (2): 197-208. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.052.
7. Sun B, Karin M. Ожиріння, запалення та рак печінки. Журнал гепатології. 2012; 56: 704-13.
8. Toffanin S, Friedman SL, Llovet JM. Ожиріння, запальна сигналізація та гепатоцелюлярна карцинома - збільшення. Ракова клітина 2010; 17: 115-7.
9. Zámbó V, Simon-Szabó L, Szelényi P, Kereszturi E та ін. Ліпотоксичність у печінці. Світ J Гепатол. 2013; 5 (10): 550-7. doi: 10.4254/wjh.v5.i10.550

ER: ендоплазматичний ретикулум, ROS: реактивні форми кисню, NAFLD: неалкогольна жирова печінка, IL: інтерлейкін, TNF: фактор некрозу пухлини, NF-kappaB: ядерний фактор kappa-B, HCC: гепатоцелюлярна карцинома

Доктор Данк Магдольна, Університет Земмельвейса, 1-е відділення внутрішніх хвороб, відділення онкології
статті автора