Затверджений текст рішення про внесення змін, ідентифікаційний номер: 2019/05935-ZME
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Аллопуринол Сандоз 100 мг
Аллопуринол Сандоз 300 мг
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Аллопуринол Сандоз 100 мг
Кожна таблетка містить 100 мг алопуринолу.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна таблетка містить 35 мг лактози (у вигляді моногідрату).
Аллопуринол Сандоз 300 мг
Кожна таблетка містить 300 мг алопуринолу.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна таблетка містить 106 мг лактози (у вигляді моногідрату).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Аллопуринол Сандоз 100 мг
Від білого до майже білого кольору, плоска, циліндрична таблетка з рискою. На таблетці з кожним боком вибиті знаки «I» і «56», а на іншій стороні немає позначок.
Діаметр таблетки: приблизно 8 мм.
Аллопуринол Сандоз 300 мг
Від білого до майже білого кольору, плоска, циліндрична таблетка з рискою. На таблетці нанесено штрихову лінію з позначками «I» та «57» на кожній стороні, а на іншій стороні немає позначок.
Діаметр таблетки: приблизно 11 мм.
Штрихова лінія лише допомагає розбити таблетку, щоб її можна було проковтнути легше, і не служить для поділу на рівні дози.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
- Усі форми гіперурикемії, які неможливо контролювати дієтою, включаючи вторинну гіперурикемію різного походження та клінічні ускладнення гіперурикемічного стану, зокрема явну подагру, уратну нефропатію, а також для розчинення та запобігання утворенню сечових каменів.
- Профілактика та лікування повторних каменів оксалату кальцію, пов’язаних з гіперурикемією при невдалому вживанні алкоголю, дієти та подібних заходів не вдалося.
Діти та підлітки
- Вторинна гіперурикемія різного походження.
- Нефропатія, спричинена сечовою кислотою під час лікування лейкемії.
- Спадкові порушення ферментативної недостатності, синдром Лешова-Найгана (часткова або повна недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази [HGPRT]) та дефіцит аденін фосфорибозилтрансферази [APRT].
4.2 Дозування та спосіб введення
Алопуринол Сандоз спочатку слід давати у низьких дозах, наприклад 100 мг на добу для зменшення ризику побічних ефектів, а дозу слід збільшувати лише в тому випадку, якщо рівень уратів у сироватці крові не є задовільним. Особлива обережність потрібна при поганій функції нирок (див. Порушення функції нирок).
Рекомендується наступний режим дозування:
Від 100 до 200 мг на день у м’яких умовах,
300 до 600 мг на добу при помірних станах,
700 до 900 мг на день при важких станах.
Якщо потрібна доза в мг/кг маси тіла, слід застосовувати від 2 до 10 мг/кг маси тіла/добу.
Аллопуринол Сандоз 100 мг
Педіатричне населення ≥ 15 кг маси тіла
Аллопуринол Сандоз 300 мг
Педіатричне населення ≥ 45 кг маси тіла
Діти віком до 15 років: від 10 до 20 мг/кг маси тіла/добу до максимальної добової дози 400 мг, що ділиться на 3 прийоми.
Застосування дітям показано рідко, за винятком злоякісних новоутворень (переважно лейкемії) та деяких метаболічних розладів, таких як синдром Лешова-Найгана.
Якщо конкретних даних немає, слід використовувати найменшу дозу, при якій відбувається задовільне зниження уратів. Особливу увагу слід приділити рекомендації Порушення функції нирок та розділу 4.4.
Порушення функції нирок
Оскільки алопуринол та його метаболіти виводяться нирками, ниркова недостатність може призвести до затримки препарату та/або його метаболітів з подальшим подовженням періоду напіввиведення з плазми.
Наступний режим дозування може забезпечити коригування дози для ниркової недостатності:
Аллопуринол Сандоз містить лактозу.
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дискразії крові частіше зустрічаються з алопуринолом та цитостатиками (наприклад, циклофосфамідом, доксорубіцином, блеоміцином, прокарбазином, алкілгалідами) порівняно з цими препаратами. Тому слід регулярно контролювати показники крові.
Одночасне застосування гідроксиду алюмінію може послабити дію алопуринолу. Між цими двома ліками повинен бути інтервал не менше 3 годин.
6-меркаптопурин та азатіоприн
Азатіоприн метаболізується до 6-меркаптопурину, який інактивується ксантиноксидазою. При одночасному застосуванні 6-меркаптопурину або азатіоприну з алопуринолом слід вводити лише одну чверть звичайної дози 6-меркаптопурину або азатіоприну, оскільки інгібування ксантиноксидази подовжує їх дію.
Встановлено, що період напіввиведення відарабіну з плазми збільшується у присутності алопуринолу. Якщо ці препарати застосовуються одночасно, необхідне пильне спостереження для виявлення потенційованих токсичних ефектів.
Саліцилати та урикозурики
Оксипуринол, основний метаболіт алопуринолу, який є терапевтично активним, виводиться із сечею подібно до уратів. Таким чином, ліки з урикозуричним ефектом, такі як пробенецид або високі дози саліцилатів, можуть прискорити виведення оксипуринолу. Це може призвести до ослаблення терапевтичного ефекту алопуринолу, але значення цих висновків слід переглянути в окремих випадках.
При одночасному застосуванні алопуринолу з хлорпропамідом із порушенням функції нирок може існувати підвищений ризик тривалого гіпоглікемічного ефекту, оскільки алопуринол та хлорпропамід конкурують за виведення з нирковими канальцями.
Посилені ефекти варфарину та інших антикоагулянтів кумарину рідко повідомляються при одночасному застосуванні з алопуринолом. За всіма пацієнтами, які отримують антикоагулянти, необхідно ретельно спостерігати.
Алопуринол може інгібувати окислення фенітоїну в печінці, проте клінічного значення не доведено.
Спостерігалося пригнічення метаболізму теофіліну. Механізм взаємодії можна пояснити наявністю ксантиноксидази в біотрансформації теофіліну у людини. Слід контролювати рівень теофіліну у пацієнтів, які починають лікування алопуринолом або збільшують дозу.
У пацієнтів, які одночасно отримували ампіцилін або амоксицилін та алопуринол, спостерігалося збільшення частоти шкірних висипань у порівнянні з пацієнтами, які не приймали жодного з препаратів. Причина цього зв’язку не встановлена. Проте рекомендується застосовувати альтернативи ампіциліну та амоксициліну пацієнтам, які отримують лікування алопуринолом, якщо це можливо.
Як повідомляється, концентрація циклоспорину у плазмі крові підвищується під час супутнього лікування алопуринолом. Ризик підвищення токсичності циклоспорину слід враховувати під час супутнього лікування цими лікарськими засобами.
У здорових добровольців та пацієнтів з ВІЛ, які приймали диданозин, максимальні концентрації диданозину Cmax та AUC разом із супутнім алопуринолом (300 мг на добу) були приблизно в 2 рази, не впливаючи на кінцевий період напіввиведення. Одночасне лікування цими двома препаратами, як правило, не рекомендується. Якщо необхідне супутнє лікування, може знадобитися зменшення дози диданозину, і пацієнти повинні ретельно контролюватися.
Повідомлялося про взаємодію між алопуринолом та фуросемідом, що призвело до збільшення концентрації уратів у сироватці крові та оксипуринолу в плазмі крові. Повідомлялося про підвищений ризик гіперчутливості при застосуванні алопуринолу з діуретиками, особливо тіазидами, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Повідомлялося про підвищений ризик гіперчутливості при застосуванні алопуринолу з інгібіторами АПФ, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок.
Одночасне лікування алопуринолом та каптоприлом може збільшити ризик шкірних реакцій, особливо у випадках хронічної ниркової недостатності.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Немає достатніх даних щодо застосування алопуринолу вагітним жінкам. Дослідження токсичності розмноження тварин показали суперечливі результати (див. Розділ 5.3).
Застосування під час вагітності можливе лише в тому випадку, якщо немає більш безпечної альтернативи і якщо саме захворювання представляє ризик для матері або майбутньої дитини.
Алопуринол та його метаболіт оксипуринол виводяться з грудним молоком. Застосування алопуринолу під час годування груддю не рекомендується.
Концентрації алопуринолу 1,4 мг/літр та оксипуринолу 53,7 мг/літр були виявлені у грудному молоці у жінок, які приймали алопуринол 300 мг/день. Однак відсутні дані про вплив алопуринолу або його метаболітів на грудне вигодовування.
Після розгляду переваг грудного вигодовування для дитини та користі від лікування для матері, годування груддю слід припинити або припинити/припинити лікування алопуринолом.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Оскільки у пацієнтів, які отримували алопуринол, повідомлялося про такі побічні реакції, як запаморочення, сонливість та атаксія, пацієнтам слід бути обережними під час керування автотранспортом, роботи з механізмами або участі у небезпечних діях, якщо вони не впевнені, що алопуринол не впливає негативно на їх роботу.
4.8 Небажані ефекти
Цей препарат не має поточної форми клінічної документації, яка могла б використовуватися для точного визначення частоти побічних реакцій. Частота побічних реакцій може змінюватися залежно від введеної дози, а також при супутньому лікуванні іншими препаратами.
Побічні реакції призначаються за оцінкою окремим групам частоти, переліченим нижче: для більшості побічних реакцій недостатньо даних, щоб вказати частоту. Побічні реакції, про які повідомлялося під час постмаркетингового нагляду, класифікували як рідкісні або дуже рідкісні. Для класифікації частот було використано наступну конвенцію:
дуже часто (≥ 1/10)
1 Про тромбоцитопенію, агранулоцитоз та апластичну анемію повідомлялося дуже рідко, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок та/або печінки, що посилювало необхідність крайньої обережності у цієї групи пацієнтів.
2 Поєднання різних проявів може призвести до уповільненої поліорганної реакції гіперчутливості (відомої як синдром гіперчутливості або DRESS). Це проявляється лихоманкою, висипом, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією, патологічними тестами печінки та явищем зникнення жовчних проток (руйнування або зникнення внутрішньогепатичної хвороби). Також можуть постраждати інші органи (наприклад, печінка, легені, нирки, підшлункова залоза, міокард і товста кишка). Ці реакції можуть виникати в будь-який час під час лікування. У цьому випадку слід негайно припинити застосування алопуринолу та НІКОЛИ не розпочинати лікування.
У пацієнтів із синдромом гіперчутливості та SJS/TEN лікування не слід відновлювати. Кортикостероїди можуть бути корисними для лікування шкірних реакцій гіперчутливості.
Генералізовані реакції гіперчутливості, як правило, також асоціюються з порушеннями функції печінки та/або нирок, особливо у летальних випадках.
3 Ангіоімунобластна лімфаденопатія спостерігалася дуже рідко після біопсії при генералізованій лімфаденопатії. Здається, він є оборотним після припинення прийому алопуринолу.
4 Про початкові клінічні випробування повідомлялося про нудоту та блювоту. Інші повідомлення вказують на те, що ці реакції не становлять значної проблеми і їх можна запобігти, приймаючи алопуринол після їжі.
5 Повідомлялося про порушення функції печінки без явних доказів генералізованої гіперчутливості більшою мірою.
7 Повідомлялося про набряк Квінке з ознаками та симптомами генералізованої реакції гіперчутливості.
8 Лихоманка спостерігалася з ознаками та симптомами множинних генералізованих реакцій гіперчутливості до алопуринолу або без них (див. Розлади імунної системи).
9 Повідомлялося, що підвищений рівень тиреотропного гормону (ТТГ) у відповідних дослідженнях не впливає на рівень вільного Т4 або що рівень ТТГ свідчить про субклінічний гіпотиреоз.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Симптоми та ознаки
Не повідомлялося про побічні реакції після прийому дози до 22,5 г алопуринолу. Повідомлялося про симптоми та симптоми, включаючи нудоту, блювоту, діарею та запаморочення після прийому 20 г алопуринолу.
Відновлення відбулося після звичайних заходів підтримки.
Широке всмоктування алопуринолу Сандоз може призвести до значного пригнічення активності ксантиноксидази, що призведе до очікуваних ефектів, якщо відсутня взаємодія з одночасно введеними препаратами, особливо 6-меркаптопурином та/або азатіоприном.
Адекватна гідратація для підтримання оптимального діурезу збільшить виведення алопуринолу та його метаболітів. При необхідності може бути використаний гемодіаліз.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Фармакотерапевтична група: Антиуратики, пригнічувачі сечової кислоти
Код ATC: M04AA01.
Аллопуринол є інгібітором ферменту ксантиноксидази. Аллопуринол та його основний метаболіт оксипуринол знижують рівень сечової кислоти в сечі та плазмі крові, пригнічуючи фермент ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза каталізує окислення гіпоксантину до ксантину та ксантину до сечової кислоти. На додаток до інгібування пуринового катаболізму, деякі, але не всі, пацієнти з гіперурикемією з самого початку ослаблюються шляхом біосинтезу пуринів шляхом оборотного інгібування гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази. Іншими метаболітами алопуринолу є алопуринол рибозид та оксипуринол-7-рибозид.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Алопуринол активний після перорального прийому і швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. В ході досліджень алопуринол виявлявся в крові через 30-60 хвилин після введення дози. Оцінки біодоступності коливаються від 67% до 90%. Як правило, пікові концентрації алопуринолу в плазмі досягаються приблизно через 1,5 години після перорального прийому алопуринолу, але різко знижуються і важко виявити через 6 годин. Максимальні концентрації оксипуринолу зазвичай досягаються через 3-5 годин після перорального прийому алопуринолу і є набагато більш тривалими.
Алопуринол незначно зв’язується з білками плазми крові, і тому не очікується, що зміни в зв’язуванні з білками суттєво вплинуть на кліренс. Очевидний об'єм розподілу алопуринолу становить приблизно 1,6 л/кг, що свідчить про відносно велике всмоктування тканин. Повідомлялося про концентрацію алопуринолу в тканинах у людей, але цілком ймовірно, що алопуринол і оксипуринол будуть присутніми при максимальній концентрації в печінці та слизовій оболонці кишечника, де спостерігається сильний ефект ксантиноксидази.
Приблизно 20% всередину алопуринолу виводиться з калом. Аллопуринол виводиться переважно шляхом метаболічного перетворення в оксипуринол за допомогою ксантиноксидази та альдегідоксидази. Менше 10% алопуринолу виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення алопуринолу з плазми крові становить приблизно 1-2 години.
Оксипуринол є слабшим інгібітором ксантиноксидази, ніж алопуринол, але період напіввиведення оксипуринолу з плазми значно довший. У чоловіків передбачуваний діапазон становить від 13 до 30 годин. Тому ефективне інгібування ксантиноксидази зберігається протягом 24 годин після одноразової добової дози алопуринолу. У пацієнтів з нормальною функцією нирок оксипуринол поступово накопичується до досягнення рівноважних концентрацій оксипуринолу в плазмі крові. У пацієнтів, які приймають 300 мг алопуринолу щодня, концентрація алопуринолу в плазмі крові зазвичай становить 5-10 мг/л.
Оксипуринол виводиться у незміненому вигляді із сечею, але має тривалий період напіввиведення, оскільки піддається канальцевій резорбції. Повідомлялося про періоди напіввиведення з 13,6 години до 29 годин. Широкий діапазон значень можна пояснити різницею в плані дослідження та/або кліренсі креатиніну у пацієнтів.
Фармакокінетика при нирковій недостатності
Кліренс алопуринолу та оксипуринолу суттєво знижується у пацієнтів із поганою функцією нирок, що призводить до підвищення концентрації в плазмі при тривалому лікуванні. У пацієнтів з нирковою недостатністю та кліренсом креатиніну від 10 до 20 мл/хв спостерігали, що концентрація оксипуринолу в плазмі крові становила приблизно 30 мг/л після тривалого лікування 300 мг алопуринолу на день. Це приблизно така концентрація, якої можна досягти у дозі 600 мг/добу у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Отже, зменшення дози алопуринолу потрібно у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Фармакокінетика у людей похилого віку
Жодних змін у фармакокінетиці лікарських засобів не передбачається, крім наслідків ниркової недостатності (див. Розділ «Фармакокінетика при нирковій недостатності»).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
В одному дослідженні на мишах, які отримували внутрішньоочеревинні дози 50 або 100 мг/кг на 10 або 13 день вагітності, вони призводили до аномалій розвитку плода, але в аналогічному дослідженні на щурах при дозі 120 мг/кг на 12 день вагітності відхилень не спостерігалося спостерігається. Широкі дослідження з високими пероральними дозами алопуринолу не давали мишей до 100 мг/кг/день, щурів до 200 мг/кг/день та кроликів до 150 мг/кг/день у 8-16. день вагітності відсутні тератогенні ефекти.
Дослідження ембріотоксичності in vitro на культурах слинних залоз мишей не показали ймовірної ембріотоксичності алопуринолу без супутньої токсичності для матері.
У дослідженнях на тваринах тривале введення високих доз алопуринолу призвело до утворення ксантинових відкладень (сечокам’яна хвороба), що призвело до морфологічних змін в органах сечоводів.
Немає жодних доклінічних даних, що мають відношення до клінічної безпеки, крім тих, що надані в інших розділах цього Зведення характеристик препарату (КЗП).