Затверджений текст рішення про зміну дозволу на продаж лікарського засобу, реєстраційний номер: 2011/00036, 2011/07242
Додаток № 1 до повідомлення, реєстраційний номер: 2009/04543
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Іринотекан Акорд 20 мг/мл концентрат для інфузійного розчину
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Один мл концентрату містить 20 мг тригідрату іринотекану гідрохлориду, що еквівалентно 17,33 мг іринотекану.
Кожен флакон концентрату для інфузійного розчину Іринотекан Акорд містить 40 мг тригідрату іринотекану гідрохлориду, а кожен флакон концентрату Іринотекан Акорд для інфузійного розчину містить 100 мг тригідрату іринотекану гідрохлориду, а кожен флакон Іринотекану 15 мл концентрату для інфузійного розчину містить 15 акордів. тригідрату іринотекану гідрохлориду і кожен флакон по 25 мл Іринотекан Акорд концентрат для інфузійного розчину містить 500 мг тригідрату іринотекану гідрохлориду.
Допоміжні речовини:
Сорбіт Е 420
Натрію
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Світло-жовтий, прозорий розчин.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Іринотекан Акорд призначений для лікування пацієнтів із запущеним колоректальним раком:
• у комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою у пацієнтів без попередньої хіміотерапії для запущеного захворювання,
• окремо у пацієнтів, у яких стандартна схема лікування 5-фторурацилом не дала результатів.
Іринотекан у комбінації з цетуксимабом призначається для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресує рецептор епідермального фактора росту (EGFR) після невдалої цитотоксичної терапії, що містить іринотекан.
Іринотекан у поєднанні з 5-фторурацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабом показаний як терапія першого ряду у пацієнтів з метастатичною карциномою товстої або прямої кишки.
4.2 Дозування та спосіб введення
Тільки для дорослих. Після розведення Іринотекан Акорд слід вводити в периферичну або центральну вену.
Рекомендована доза:
Монотерапія (для пацієнта після попереднього лікування):
Рекомендована доза тригідрату Іринотекану Акорд становить 350 мг/м2, яку вводять внутрішньовенно через 30–90 хвилин кожні три тижні (див. «Спосіб застосування» нижче та розділи 4.4 та 6.6).
Комбінована терапія (для пацієнта без попереднього лікування):
Безпека та ефективність іринотекану в поєднанні з 5-фторурацилом (5FU) та фоліновою кислотою (FA) оцінювались за наступним режимом (див. Розділ 5.1): Іринотекан плюс 5FU/FA кожні 2 тижні.
Рекомендована доза Іринотекану Акорд - 180 мг/м2, що дається кожні 2 тижні внутрішньовенною інфузією протягом 30 - 90 хвилин з подальшим вливанням фолінової кислоти та 5-фторурацилу.
Для отримання інформації щодо дозування та одночасного застосування цетуксимабу дивіться Короткий опис характеристик препарату цетуксимаб.
Зазвичай застосовують ту саму дозу іринотекану, що і в останньому циклі попереднього режиму, що містить іринотекан. Іринотекан не можна вводити раніше, ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.
Інформацію про дозування та одночасне застосування бевацизумабу див. У “Короткій характеристиці лікарських засобів для бевацизумабу”.
Іринотекан слід вводити після належного одужання від усіх побічних явищ за NCI-CTC (Загальні критерії токсичності токсичних речовин) Національного інституту раку 0 та 1 ступеня та коли діарея, пов’язана з лікуванням, повністю вирішена.
На початку подальшої інфузійної терапії дозу Іринотекану Акорд та, за необхідності, 5FU слід зменшити відповідно до найгірших випадків небажаних явищ, що спостерігалися перед інфузією. Лікування слід відкласти на 1-2 тижні, щоб дозволити відновлення після побічних явищ, пов’язаних із лікуванням.
У разі виникнення цих побічних явищ для Іринотекану Акорд застосовується зниження дози на 15-20%, а за необхідності - до 5 ФО.
• гематологічна токсичність [нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 ступеня та лихоманка 2-4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4 ступінь)],
• негематологічна токсичність (3-4 ступінь).
Рекомендації щодо коригування дози цетуксимабу у комбінації з Іринотеканом повинні відповідати інструкціям, наданим у КЗП.
Інформацію про корекцію дози бевацизумабу при одночасному застосуванні з іринотеканом див. В "Короткій характеристиці лікарських засобів для іринотекану".
Тривалість лікування:
Лікування іринотеканом слід продовжувати доти, поки не спостерігатиметься об’єктивне прогресування захворювання або неприйнятна токсичність.
Пацієнти з печінковою недостатністю:
Монотерапія: Початкову дозу Іринотекану Акорд у пацієнтів із ступенем ефективності ≤ 2 слід визначати, виходячи з рівня білірубіну в крові [до 3 разів верхньої межі норми (ULN)]. У цих пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом 50% кліренс іринотекану зменшується (див. Розділ 5.2), а отже, підвищується ризик гематотоксичності. Отже, показники крові слід контролювати щотижня у цієї групи пацієнтів.
• У пацієнтів з рівнем білірубіну, що перевищує норму верхньої норми, рекомендована доза Іринотекану Акорд становить 350 мг/м2.
• Рекомендована доза Іринотекану Акорд становить 200 мг/м2 у пацієнтів з рівнем білірубіну, що перевищує ВМН у 1,5-3 рази.
• Пацієнтам з рівнем білірубіну, що перевищує ВРН у 3 рази, не слід лікувати іринотекан (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Немає даних щодо пацієнтів із порушеннями функції печінки, які отримували комбінований іринотекан.
Пацієнти з нирковою недостатністю:
Іринотекан не рекомендується застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю, оскільки жодних досліджень у пацієнтів цієї групи не проводилось (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Літні пацієнти:
Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів літнього віку не проводилось. Однак через збільшення частоти зниження біологічних функцій у цій популяції дозу необхідно ретельно визначати. Ця популяція вимагає більш інтенсивного моніторингу (див. Розділ 4.4).
Діти:
Іринотекан не можна застосовувати дітям.
Спосіб введення
Іринотекановий концентрат для інфузій цитотоксичний; Інформацію про розведення та спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження див. У розділі 6.6.
Концентрат іринотекану для розчину для інфузій не слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної інфузії або внутрішньовенної інфузії менше 30 хвилин або більше 90 хвилин.
Тривалість лікування
Лікування іринотеканом слід продовжувати доти, поки не спостерігатиметься об’єктивне прогресування захворювання або неприйнятна токсичність.
4.3 Протипоказання
• Хронічне запальне захворювання кишечника та/або кишкова непрохідність (див. Розділ 4.4).
• Історія важких реакцій гіперчутливості на тригідрат іринотекану гідрохлориду або будь-яку допоміжну речовину.
• Вагітність та лактація (див. Розділи 4.4 та 4.6).
• Рівень білірубіну> 3 рази вище норми норми (див. Розділ 4.4).
• Важка недостатність кісткового мозку.
• Ефективність роботи> 2 згідно з класифікацією ВООЗ.
• Одночасне застосування із звіробою (див. Розділ 4.5).
Для отримання подальших протипоказань до цетуксимабу та бевацизумабу див. “Зведення характеристик препарату для цих препаратів”.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Застосування концентрату іринотекану для розчину для інфузій повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на призначенні цитотоксичної хіміотерапії, і повинно проводитися лише під наглядом лікаря, кваліфікованого у застосуванні протипухлинної хіміотерапії.
Через характер та виникнення побічних реакцій концентрат іринотекану для інфузійного розчину слід призначати лише у наступних випадках після зважування очікуваної користі з можливими терапевтичними ризиками:
• у пацієнтів з факторами ризику, особливо тих, у кого показник ефективності = 2 згідно з класифікацією ВООЗ.
• у тих рідкісних випадках, коли від пацієнтів не очікують, що вони дотримуватимуться інструкцій щодо лікування побічних ефектів (необхідність негайного та тривалого лікування діареї у поєднанні з великим споживанням рідини при затримці діареї). Цим пацієнтам рекомендується суворий нагляд у лікарні.
Коли концентрат іринотекану для розчину для інфузій використовується як монотерапія, його зазвичай призначають у режимі дозування 3 тижні. Щотижневий режим дозування може розглядатися у пацієнтів, які потребують посиленого моніторингу або мають ризик важкої нейтропенії (див. Розділ 5.1).
Затримка діареї
Пацієнтам слід повідомляти про ризик затримки діареї, що виникає більше ніж через 24 години після прийому іринотекану та у будь-який час до наступного циклу. При монотерапії середній час до першого рідкого стільця був на 5 день після інфузії Іринотекану Акорд. Пацієнти повинні негайно повідомити свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування.
Пацієнтами з підвищеним ризиком діареї є ті, хто раніше отримував променеву терапію черевної порожнини/таза, пацієнти з гіперлейкоцитозом до лікування, пацієнти із ступенем ефективності> 2 та жінки. Якщо діарею не лікувати належним чином, це може загрожувати життю, особливо якщо пацієнт також має нейтропенію.
Як тільки з’являється перший рідкий стілець, пацієнт повинен почати пити велику кількість напоїв на основі електролітів і негайно розпочати відповідне лікування діареї. Таке лікування діареї призначають у палаті, де вводили тригідрат іринотекану гідрохлориду. Після виписки з лікарні пацієнт повинен якомога швидше отримати призначені ліки, щоб він міг розпочати лікування діареї, як тільки вона виникне. Крім того, пацієнти повинні повідомити свого лікаря або відділення, де вводять тригідрат іринотекану гідрохлориду, коли/якщо виникає діарея.
В даний час лікування діареї складається з високих доз лопераміду (прийом спочатку 4 мг, а потім 2 мг кожні 2 години). Таке лікування слід продовжувати протягом 12 годин після останнього рідкого стільця і не можна змінювати. Через ризик розвитку паралітичної кишки, ні в якому разі не слід застосовувати лоперамід у таких дозах більше наступних 48 годин. Також його не слід давати менше 12 годин.
Якщо діарея пов'язана з важкою нейтропенією (кількість нейтрофілів 38 ° C і кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3), внутрішньовенне введення антибіотиків широкого спектру слід негайно лікувати в лікарні.
Пацієнтам, у яких спостерігаються важкі гематологічні явища, рекомендується зменшення дози для подальших введень (див. Розділ 4.2).
Пацієнти з важкою діареєю мають підвищений ризик інфекцій та гематологічної токсичності. У пацієнтів з важкою діареєю слід провести повний аналіз крові.
Порушення функції печінки
Функцію печінки слід оцінювати перед початком лікування та перед початком кожного циклу.
У пацієнтів з рівнем білірубіну від 1,2 до 3 разів за лінійну норму загальний аналіз крові слід проводити щотижня для зменшення кліренсу іринотекану (див. Розділ 5.2) і, отже, для збільшення ризику гематотоксичності у цієї групи. Пацієнтам з рівнем білірубіну, що перевищує ВРН у 3 рази, не слід лікувати іринотекан (див. Розділ 4.3).
Нудота і блювота
Перед будь-яким лікуванням іринотеканом рекомендується вводити протиблювотні засоби. Часто повідомлялося про нудоту та блювоту. Пацієнтів з блювотою, пов’язаною із затримкою діареї, слід госпіталізувати та лікувати якомога швидше.
Гострий холінергічний синдром
Якщо виникає гострий холінергічний синдром (визначається як рання діарея та різні інші симптоми, такі як пітливість, спазми в животі, сльозотеча, міоз та слиновиділення), слід вводити атропіну сульфат (250 мікрограмів підшкірно), якщо це клінічно не протипоказано (див. Розділ 4.8). Слід бути обережними у пацієнтів з астмою. Профілактичне застосування сульфату атропіну під час прийому наступних доз іринотекану рекомендується пацієнтам, які перенесли гострий та важкий холінергічний синдром.
Порушення дихання
Рідше інтерстиціальна хвороба легенів виникає під час лікування іринотеканом, що проявляється легеневими інфільтратами. Інтерстиціальне захворювання легенів може призвести до летального результату. Фактори ризику, які можуть бути пов'язані з розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, включають використання пневмотоксичних препаратів, променеву терапію та фактори, що стимулюють колонії.
До і під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику.
Літні пацієнти
Через збільшення частоти зниження біологічної функції у пацієнтів літнього віку, особливо функції печінки, слід ретельно визначати дозу концентрату іринотекану для розчину для інфузій (див. Розділ 4.2).
Пацієнти з кишковою непрохідністю
Пацієнтів не слід лікувати концентратом іринотекану для інфузійного розчину, поки не пройде непрохідність кишечника (див. Розділ 4.3).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Клінічних досліджень із цією популяцією не проводилось (див. Розділи 4.2 та 5.2).
інший
Оскільки концентрат іринотекану для інфузійного розчину містить сорбіт, він не підходить для пацієнтів із вродженою непереносимістю фруктози. Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу спостерігались у пацієнтів, які перенесли зневоднення, пов’язане з діареєю та/або блювотою або сепсисом.
Під час лікування та протягом щонайменше трьох місяців після припинення лікування необхідно застосовувати контрацепцію (див. Розділ 4.6).
Одночасне застосування іринотекану з потужним інгібітором (наприклад, кетоконазолом) або індуктором (наприклад, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) CYP3A4 може впливати на метаболізм іринотекану, і його слід уникати (див. Розділ 4.5).
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Не можна виключати взаємодії між іринотеканом та нервово-м’язовими блокаторами. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, препарати з антихолінестеразною активністю можуть подовжувати нервово-м’язову блокаду, спричинену суксаметонієм, і можуть спричинити недеполяризуючу нервово-м’язову блокаду.
Кілька досліджень показали, що одночасне призначення індукуючих CYP3A антиконвульсантів (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) призводить до зменшення впливу іринотекану, глюкуроніду SN-38 та SN-38 та зменшення фармакодинамічних ефектів. Ефекти цих антиконвульсантів проявлялись зменшенням AUC SN-38 та SN-38 глюкуроніду на 50% і більше. На додаток до індукції ферментів цитохрому P450 3A, посилена глюкуронізація та посилена жовчовиділення можуть також відігравати роль у зменшенні впливу іринотекану та його метаболітів.
Дослідження показало, що одночасне застосування кетоконазолу призвело до зменшення AUC APC на 87% та збільшення AUC SN-38 на 109% порівняно з лише іринотеканом.
Слід бути обережними у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що інгібують (наприклад, кетоконазол) або індукують (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізм ліків за допомогою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану з інгібітором/індуктором цього метаболічного шляху може впливати на метаболізм іринотекану і його слід уникати (див. Розділ 4.4).
У невеликому фармакокінетичному дослідженні (n = 5), де іринотекан 350 мг/м2 одночасно вводили з 900 мг звіробою (Hypericum perforatum), зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN- на 42% у плазмі крові 38, спостерігалося. Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому звіробій не слід застосовувати з іринотеканом (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування 5-фторурацилу/фолінової кислоти в комбінованій схемі не змінює фармакокінетику іринотекану.
Немає доказів того, що цетуксимаб чи навпаки впливає на профіль безпеки іринотекану.
В одному дослідженні концентрація іринотекану була однаковою у пацієнтів, які отримували іринотекан/5FU/FA як окремо, так і в комбінації з бевацизумабом. Концентрації активного метаболіту іринотекану, SN-38, аналізували у підгрупі пацієнтів (приблизно 30 у кожній групі лікування). Концентрації SN-38 були в середньому на 33% вищими у пацієнтів, які отримували іринотекан/5FU/FA у комбінації з бевацизумабом, порівняно з окремим іринотеканом/5FU/FA. Через високу мінливу варіабельність та обмежену вибірку невідомо, чи спостерігалось підвищення рівня SN-38 через бевацизумаб. Спостерігалось незначне збільшення частоти побічних ефектів діареї та лейкопенії. Повідомлялося про більше випадків зменшення дози іринотекану у пацієнтів, які отримували іринотекан/5FU/FA у поєднанні з бевацизумабом.
У пацієнтів, у яких розвивається тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія під час комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, дозу іринотекану слід коригувати, як описано у розділі 4.2.
4.6 Вагітність та лактація
Вагітність:
Немає даних про застосування іринотекану вагітним жінкам. У кроликів та щурів продемонстровано ембріотоксичну, фетотоксичну та тератогенну дію іринотекану. Тому концентрат іринотекану для інфузійного розчину не можна застосовувати під час вагітності (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Жінки репродуктивного віку/контрацепції:
Жінкам дітородного віку, які отримують концентрат іринотекану для інфузійних розчинів, слід доручити уникати вагітності та негайно повідомити про це лікаря, якщо вони завагітніють (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Жінки дітородного віку та проліковані чоловіки повинні застосовувати засоби контрацепції під час лікування та принаймні протягом трьох місяців після припинення лікування.
Лактація:
14C-іринотекан був виявлений у молоці у годуючих щурів. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Через ризик потенційних побічних реакцій годування груддю слід припинити під час лікування іринотеканом (див. Розділ 4.3).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Пацієнтам слід попередити про можливість запаморочення або розладів зору, які можуть виникнути протягом 24 годин після прийому іринотекану, а також слід проінструктувати їх не керувати автотранспортом та не працювати з механізмами у разі виникнення цих симптомів.
4.8 Небажані ефекти
Перелічені в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану. Немає доказів того, що цетуксимаб чи навпаки впливає на профіль безпеки іринотекану. Крім того, повідомлялося про побічні реакції, які очікуються на цетуксимаб (вугровий висип 88%) у поєднанні з цетуксимабом. Отже, див. Короткий опис характеристик препарату для цетуксимабу для отримання додаткової інформації.
Інформацію про побічні ефекти під час одночасного прийому з бевацизумабом див. У "Короткому описі характеристик препарату".
Про наступні побічні реакції, які можуть бути пов’язані з тригідратом іринотекану гідрохлориду або не пов’язані з ними, зареєстровано у 765 пацієнтів у рекомендованій дозі 350 мг/м2 та у 145 пацієнтів, які отримували тригідрат іринотекану гідрохлориду в рекомендованій дозі 180 мг/м2 дається кожні 2 тижні в поєднанні з 5FU./FA .