КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Jentadueto 2,5 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Jentadueto 2,5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Jentadueto 2,5 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка містить 2,5 мг лінагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду.
Jentadueto 2,5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка містить 2,5 мг лінагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка)
Jentadueto 2,5 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Довгаста, двоопукла, блідо-помаранчева, вкрита плівковою оболонкою таблетка розміром 19,2 мм х 9,4 мм з тисненням на одній стороні з написом “D2/850” та логотипом компанії з іншого.
Jentadueto 2,5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Видовжена двоопукла блідо-рожева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, розміром 21,1 мм х 9,7 мм із тисненням на одній стороні з написом "D2/1000" та логотипом компанії з іншого.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Jentadueto призначений дорослим для лікування цукрового діабету 2 типу як допоміжне лікування дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю:
- у пацієнтів, недостатньо контрольованих максимально переносимою дозою лише метформіну
- у комбінації з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування діабету, включаючи інсулін, у пацієнтів, які не контролюють належним чином метформін та ці ліки
- у пацієнтів, які вже отримували комбінацію лінагліптину та метформіну у вигляді окремих таблеток (доступні дані про різні комбінації див. розділи 4.4, 4.5 та 5.1).
4.2 Дозування та спосіб введення
Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)
Доза антигіперглікемічного лікування Jentaduet повинна бути індивідуальна на основі поточного режиму пацієнта, ефективності та переносимості та не повинна перевищувати максимальну рекомендовану добову дозу 5 мг лінагліптину плюс 2000 мг метформіну гідрохлориду.
Пацієнти недостатньо контролювали максимальну переносиму дозу монотерапії метформіном
У пацієнтів, які недостатньо контролюються лише метформіном, звичайна початкова доза Jentadueta повинна давати дозу лінагліптину 2,5 мг двічі на день (загальна добова доза 5 мг) плюс дозу метформіну, яку вже приймають.
Пацієнти, які переходять від одночасного прийому лінагліптину та метформіну
У пацієнтів, які переходять від одночасного прийому лінагліптину та метформіну, прийом препарату Дентадуето слід розпочинати у дозі лінагліптину та метформіну, які вже приймали.
Пацієнти недостатньо контрольовані подвійною комбінованою терапією з максимально переносимою дозою метформіну та сульфонілсечовини
Доза Jentadueta повинна забезпечувати дозу лінагліптину 2,5 мг двічі на день (загальна добова доза 5 мг) та дозу метформіну, подібну до дози, яку вони вже приймають. Коли лінагліптин плюс метформіну гідрохлорид застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною, може знадобитися менша доза сульфонілсечовини для зменшення ризику гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).
Пацієнти погано контролювали подвійну комбіновану терапію з інсуліном та максимально переносимою дозою метформіну
Доза Jentadueta повинна забезпечувати дозу лінагліптину 2,5 мг двічі на день (загальна добова доза 5 мг) та дозу метформіну, подібну до дози, яку вони вже приймають. Коли лінагліптин плюс метформін гідрохлорид застосовують у комбінації з інсуліном, може знадобитися менша доза інсуліну, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).
Завдяки різним дозам метформіну, Jentadueto доступний у концентраціях 2,5 мг лінагліптину плюс 850 мг метформіну гідрохлориду та 2,5 мг лінагліптину плюс 1000 мг метформіну гідрохлориду.
Спеціальні групи пацієнтів
Через виведення метформіну з нирками, Jentadueto слід застосовувати з обережністю із збільшенням віку. Моніторинг функції нирок необхідний для запобігання лактоацидозу, пов’язаного з метформіном, особливо у літніх людей (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Порушення функції нирок
СКФ слід оцінювати перед початком терапії метформіном і принаймні щорічно після цього. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у літніх людей функцію нирок слід оцінювати частіше, наприклад кожні 3-6 місяців.
Перш ніж розглянути питання про початок лікування метформіном у пацієнтів із СКФ 5 ммоль/л) та збільшенням аніонного зазору та співвідношення лактат/піруват.
Введення йодної контрастної речовини
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин може призвести до індукованої контрастом нефропатії, спричиняючи накопичення метформіну та підвищений ризик розвитку лактоацидозу. Прийом метформіну слід припинити до або під час процедури візуалізації та відновити принаймні через 48 годин за умови, що функція нирок була переоцінена і вважається стабільною, див. Розділи 4.2 та 4.5.
СКФ слід оцінювати до і регулярно після початку лікування, див. Розділ 4.2. Метформін протипоказаний пацієнтам із СКФ 3xULN, який спостерігався під час клінічних випробувань
# На підставі дослідження серцево-судинної та ниркової безпеки лінагліптину (CARMELINA), див. Також нижче
§ Побічні реакції, про які повідомляють у пацієнтів, які отримують монотерапію метформіном, та не спостерігаються у пацієнтів, які отримують Jentadueto. Для отримання додаткової інформації див. Короткий опис характеристик препарату для метформіну.
1 Побічна реакція, що спостерігається у поєднанні з Jentadueto та сульфонілсечовиною.
2 Побічна реакція, що спостерігається у поєднанні з Jentadueto та інсуліном.
Опис вибраних побічних реакцій
В одному дослідженні лінагліптин вводили як доповнення до метформіну та сульфонілсечовини. Коли лінагліптин та метформін вводили у комбінації із сульфонілсечовиною, найбільш часто повідомляваною побічною подією була гіпоглікемія (лінагліптин плюс метформін плюс сульфанілсечовина 23,9% та 16,0% з плацебо плюс метформін плюс сульфанілсечовина).
Коли лінагліптин та метформін вводили у комбінації з інсуліном, найбільш часто повідомляваною побічною подією була гіпоглікемія, але вона спостерігалася з частотою, порівнянною з плацебо та метформіном у комбінації з інсуліном (лінагліптин плюс метформін плюс інсулін 29,5% та 30,9% у плацебо плюс метформін плюс інсулін) з низькою частотою серйозних подій (що потребує допомоги) (1,5% та 0,9%).
Інші побічні реакції
Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювота, діарея та зниження апетиту та болі в животі, найчастіше спостерігаються при застосуванні Jentaduet або метформіну гідрохлориду і в більшості випадків проходять спонтанно. Для їх профілактики рекомендується приймати Jentadueto під час їжі або після їжі. Повільне збільшення дози метформіну хлориду також може поліпшити переносимість шлунково-кишкового тракту.
Довготривале лікування метформіном було пов’язане зі зменшенням абсорбції вітаміну В12, що дуже рідко може призвести до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, мегалобластної анемії).
Дослідження серцево-судинної та ниркової безпеки лінагліптину (CARMELINA)
У дослідженні CARMELINA оцінювали серцево-судинну та ниркову безпеку лінагліптину порівняно з плацебо у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та підвищеним серцево-судинним (СС) ризиком, що підтверджено наявними в анамнезі серцево-судинними або нирковими захворюваннями (див. Розділ 5.1). Дослідження включало 3494 пацієнтів, які отримували лінагліптин (5 мг), і 3485 пацієнтів, які отримували плацебо. Обидва способи лікування були додані до стандартної допомоги, орієнтованої на регіональні стандарти щодо факторів ризику HbA1c та CV. Загальна частота побічних явищ та серйозних побічних ефектів у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до такої у пацієнтів, які отримували плацебо. Дані про безпеку цього дослідження узгоджувались із раніше відомим профілем безпеки лінагліптину.
У лікуваній популяції важкі гіпоглікемічні явища (що потребують допомоги) були зареєстровані у 3,0% пацієнтів, які отримували лінагліптин, і у 3,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, які застосовують сульфонілсечовину як основне лікування, частота вираженої гіпоглікемії становила 2,0% у пацієнтів, які отримували лінагліптин, і 1,7% у пацієнтів, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, які використовують інсулін як первинну терапію, частота вираженої гіпоглікемії становила 4,4% у пацієнтів, які отримували лінагліптин, і 4,9% у пацієнтів, які отримували плацебо.
Протягом загального періоду дослідження гострий панкреатит повідомлявся у 0,3% пацієнтів, які отримували лінагліптин, та 0,1% пацієнтів, які отримували плацебо.
У дослідженні CARMELINA бульозний пемфігоїд повідомлявся у 0,2% пацієнтів, які отримували лінагліптин, і ні в одного з пацієнтів, які отримували плацебо.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Під час контрольованих клінічних випробувань на здорових суб'єктах одноразові дози до 600 мг лінагліптину (що еквівалентно 120 разів рекомендованої дози) не асоціювались із дозозалежним збільшенням побічних явищ. Немає досвіду у людей з дозами вище 600 мг.
Після доз метформіну гідрохлориду до 85 г гіпоглікемії не спостерігалося, хоча за таких умов спостерігався лактоацидоз. Великі передозування метформіну хлоридом або супутні ризики можуть призвести до лактоацидозу. Лактоацидоз є медично гострим станом, і його потрібно лікувати в лікарні. Найефективнішим способом виведення лактату та метформіну гідрохлориду є гемодіаліз.
У разі передозування виправданим є застосування звичайних заходів підтримки, напр. видалити невсмоктаний матеріал із шлунково-кишкового тракту, застосувати клінічний моніторинг та, якщо потрібно, розпочати клінічні заходи.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Антидіабетики, комбінації пероральних антидіабетиків, код АТС: A10BD11
Jentadueto поєднує два антигіперглікемічні засоби із додатковим механізмом дії для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом 2 типу: лінагліптин, інгібітор дипептидилпептидази 4 (DPP-4) та метформіну гідрохлорид, який входить до класу бігуанідів.
Лінагліптин є інгібітором ферменту DPP-4 (дипептидилпептидази 4), ферменту, який бере участь в інактивації гормонів інкретину GLP-1 та GIP (глюкагоноподібний пептид-1, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид). Ці гормони швидко розкладаються ферментом DPP-4. Обидва гормони інкретину беруть участь у фізіологічній регуляції гомеостазу глюкози. Інкретини виводяться з низьким базальним рівнем протягом дня, а рівні підвищуються відразу після прийому. GLP-1 та GIP посилюють біосинтез та секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози за наявності нормального або підвищеного рівня глюкози в крові. Крім того, GLP-1 також зменшує секрецію глюкагону з альфа-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження виведення глюкози в печінці. Лінагліптин дуже ефективно та оборотно зв'язується з DPP-4, що призводить до стійкого збільшення та продовження активних рівнів інкретину. Лінагліптин збільшує глюкозозалежну секрецію інсуліну та зменшує секрецію глюкагону, що призводить до загального поліпшення гомеостазу глюкози. Лінагліптин селективно зв'язується з DPP-4 і виявляє> 10 000-кратну селективність щодо активності DPP-8 або DPP-9 in vitro.
Метформін - бігуанід з антигіперглікемічним ефектом, який знижує базальну та постпрандіальну глюкозу в плазмі. Він не стимулює секрецію інсуліну і, отже, не викликає гіпоглікемії.
Метформін гідрохлорид може діяти за трьома механізмами:
- зменшуючи вироблення печінкової глюкози шляхом пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу,
- покращуючи периферичне засвоєння та використання глюкози в м’язах за рахунок підвищення чутливості до інсуліну,
- шляхом уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику.
Метформін хлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, діючи на глікогенсинтазу. Хлорид метформіну збільшує транспортну здатність усіх відомих дотепер типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT).
У людини метформін гідрохлорид, незалежно від впливу на глікемію, сприятливо впливає на ліпідний обмін. Наступні ефекти були продемонстровані в терапевтичних дозах у контрольованих середньострокових або довгострокових клінічних випробуваннях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів.
Клінічна ефективність та безпека
Лінагліптин як допоміжна терапія до лікування метформіном
Ефективність та безпеку лінагліптину у поєднанні з метформіном у пацієнтів з неадекватним контролем глікемії при монотерапії метформіном оцінювали у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні. Лінагліптин, доданий до метформіну, забезпечив значне поліпшення рівня HbA1c (-0,64% зміни порівняно з плацебо) порівняно із середнім вихідним рівнем HbA1c 8%. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози в плазмі натще (FPG) на -21,1% мг/дл та глюкози після їжі через 2 години (PPG) -67,1 мг/дл порівняно з плацебо, а також більша частка пацієнтів, які досягли цільового рівня HbA1c 400 мл/хв, що вказує на те, що метформіну гідрохлорид усувається шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після пероральної дози очевидний кінцевий період напіввиведення приблизно 6,5 годин.
При нирковій недостатності нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну, а тому період напіввиведення подовжується, що призводить до підвищення рівня метформіну гідрохлориду у плазмі крові.
Дослідження з одноразовим введенням: після одноразових доз 500 мг метформіну гідрохлориду педіатричні пацієнти продемонстрували подібний фармакокінетичний профіль, який спостерігався у здорових дорослих.
Дослідження повторних доз: дані обмежені одним дослідженням. Після повторних доз 500 мг двічі на день протягом 7 днів пікові концентрації у плазмі (Cmax) зменшувались приблизно на 33%, а системна експозиція (AUC0-t) приблизно на 40% у педіатричних пацієнтів порівняно з дорослими діабетиками, які отримували повторні дози 500 мг. двічі на день протягом 14 днів. Оскільки дозу титрували індивідуально на основі контролю глікемії, ці дані мають обмежену клінічну значимість.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Лінагліптин плюс метформін
Загальні дослідження токсичності проводили на щурах протягом 13 тижнів при одночасному застосуванні лінагліптину та метформіну. Єдиною взаємодією, яку спостерігали між лінагліптином та метформіном, було зменшення приросту маси тіла. Жодних інших токсичних ефектів, спричинених комбінацією лінагліптину та метформіну, не спостерігалось при рівні AUC, що перевищує рівень впливу людини на організм.
Дослідження ембріофетального розвитку у вагітних щурів не виявило тератогенного ефекту, пов'язаного з одночасним введенням лінагліптину та метформіну при рівнях експозиції AUC від 4 до 30 разів, ніж вплив людини.
У мишей та щурів печінка, нирки та шлунково-кишковий тракт є основними органами-мішенями для токсичності повторних доз лінагліптину при дозах, що перевищують вплив людини на 300.
У щурів вплив на репродуктивні органи, щитовидну залозу та лімфатичні органи спостерігався у більш ніж 1500 разів, ніж вплив людини. Сильні псевдоалергічні реакції спостерігались у собак у середніх дозах, в другу чергу викликаючи серцево-судинні зміни, які вважалися специфічними для собак. У мавп Cynomolgus цільовими органами токсичності були печінка, нирки, шлунок, репродуктивні органи, тимус, селезінка та лімфатичні вузли при більш ніж 450-кратному впливі на людину. При більш ніж 100-кратному впливі на людину основною знахідкою цих мавп було подразнення шлунка.
Лінагліптин та його основний метаболіт не виявляли генотоксичного потенціалу.
Дворічні пероральні дослідження канцерогенності у щурів та мишей не виявили жодних доказів канцерогенності у щурів та мишей-самців. Значно вища частота злоякісних лімфом у самок мишей лише при найвищій дозі (> 200-кратна експозиція для людини) не вважається значущою для людей (пояснення: не пов'язане з лікуванням, а через дуже мінливу вихідну частоту). На підставі цих досліджень немає ніяких занепокоєнь щодо канцерогенності для людини.
Виявлено, що рівень відсутність небажаного впливу (NOAEL) на фертильність, ранній ембріональний розвиток та тератогенність у щурів був> 900-кратним в порівнянні з людиною. Рівень невизначеного шкідливого впливу (NOAEL) на токсичність для матері, токсичність для ембріо-плода та токсичність для нащадків у щурів був 49-кратним в порівнянні з людиною. Не спостерігали тератогенних ефектів у кроликів при> 1000-кратному впливі на людину.
NOAEL, отриманий для ембріо-фетальної токсичності у кроликів, в 78 разів перевищував вплив людини, а NOAEL для токсичності для матері - у 2,1 рази більше, ніж вплив людини. Отже, лінагліптин вважається малоймовірним, що впливатиме на розмноження при терапевтичному впливі у людей.
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, токсичності для репродукції та розвитку.