КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Віпідія 25 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить алогліптин бензоат, еквівалентний 25 мг алогліптину. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Світло-червоні, овальні (приблизно 9,1 мм в довжину і 5,1 мм в ширину), двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, із написом “TAK” та “ALG-25”, надруковані сірим кольором на одній стороні.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Віпідія призначається дорослим у віці від 18 років із цукровим діабетом 2 типу для поліпшення контролю глікемії у поєднанні з іншими ліками, що знижують рівень глюкози в крові, включаючи інсулін, коли ці ліки разом із дієтою та фізичними вправами не забезпечують належного глікемічного контролю (див. розділи 4.4, 4.5 та 5.1 для наявних даних про різні комбінації).
4.2 Дозування та спосіб введення
Для різних режимів дозування Vipidia випускається у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, по 25 мг, 12,5 мг та 6,25 мг.
Дорослі (≥ 18 років)
Рекомендована доза алогліптину - одна таблетка по 25 мг один раз на день як доповнення до метформіну, тіазолідиндіону, сульфонілсечовини або інсуліну або як комбінація трьох лікарських засобів з метформіном та тіазолідиндіоном або інсуліном.
Коли алогліптин застосовується у комбінації з метформіном та/або тіазолідиндіоном, слід підтримувати дозу метформіну та/або тіазолідиндіону та одночасно вводити Віпідію.
Коли алогліптин застосовується у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).
Слід бути обережними при одночасному застосуванні алогліптину з метформіном та тіазолідиндіоном через підвищений ризик гіпоглікемії, який спостерігається при цій потрійній комбінованій терапії (див. Розділ 4.4). У разі гіпоглікемії розгляньте можливість зменшення дози тіазолідиндіону або метформіну.
Безпека та ефективність алогліптину при застосуванні у поєднанні з трьома метформіном та сульфонілсечовиною не були повністю встановлені.
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна. Однак можливість введення алогліптину пацієнтам похилого віку слід лікувати консервативно через потенціал зниження функції нирок у цієї популяції.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну> 50 до ≤ 80 мл/хв) корекція дози алогліптину не потрібна (див. Розділ 5.2).
Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 - ≤ 50 мл/хв) слід вводити половину рекомендованої дози алогліптину (12,5 мг один раз на день; див. Розділ 5.2).
Він не був клінічно підтверджений у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 9), тому його застосування у таких пацієнтів не рекомендується (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Безпека та ефективність Віпідії у дітей та підлітків до 18 років не встановлені. Дані відсутні.
Віпідію приймають один раз на день з їжею або без їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.
Якщо пропущена доза, ліки слід приймати, як тільки пацієнт пам’ятає. Однак подвійну дозу не слід приймати в той же день.
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1, або в минулому важка реакція гіперчутливості до будь-якого інгібітора дипептидилпептидази 4, включаючи анафілактичну реакцію, анафілактичний шок або набряк Квінке (див. Розділи 4.4 та 4.8).
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Віпідію не можна застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Віпідія не замінює інсулін у пацієнтів, які потребують інсуліну.
Застосовувати з іншими гіпоглікемічними засобами та гіпоглікемічними засобами
Через підвищений ризик гіпоглікемії при комбінованій терапії сульфонілсечовиною, інсуліном або тіазолідиндіоном та метформіном слід розглядати нижчу дозу цих лікарських засобів, щоб зменшити ризик гіпоглікемії, коли ці лікарські засоби поєднуються з алогліптином (див. Розділ 4.2).
Клінічно не доведені комбінації
Застосування алогліптину в поєднанні з інгібіторами котранспортера 2 глюкози натрію (SGLT-2) або аналогів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) або офіційне застосування в якості потрійної терапії метформіном та сульфонілсечовиною не було клінічно підтверджено.
Порушення функції нирок
Через необхідність коригування дози у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю або з термінальною стадією захворювання нирок, що потребує діалізу, рекомендується ретельне обстеження функції нирок перед початком лікування алогліптином та через регулярні проміжки часу (див. Розділ 4.2).
Досвід у пацієнтів, яким потрібен нирковий діаліз, обмежений. Алогліптин не вивчався у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Порушення функції печінки
Застосування алогліптину пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (оцінка Чайлда-П’ю> 9) не було клінічно підтверджено, тому його застосування у таких пацієнтів не рекомендується (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Існує обмежений досвід використання алогліптину в клінічних випробуваннях у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю Нью-Йоркської кардіологічної асоціації класів III та IV (NYHA), і цим пацієнтам слід дотримуватися обережності.
Реакції гіперчутливості
Реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та мультиформну еритему, спостерігались при застосуванні інгібіторів DPP-4 та спонтанно повідомлялись про алогліптин у постмаркетингових умовах. Клінічні дослідження алогліптину повідомляють про низьку частоту анафілактичних реакцій.
Застосування інгібіторів DPP-4 пов'язане з ризиком індукції гострого панкреатиту. Згідно з об’єднаним аналізом даних 13 досліджень, зареєстрована частота панкреатиту у пацієнтів, які отримували 25 мг алогліптину, 12,5 мг алогліптину, активного контролю або плацебо, становила 2, 1, 1 або 0 подій на 1000 пацієнто-років відповідно. У дослідженні серцево-судинних результатів частота виникнення панкреатиту у пацієнтів, які отримували алогліптин або плацебо, становила 3 або 2 події на 1000 пацієнто-років відповідно. Постмаркетингові побічні реакції гострого панкреатиту спонтанно повідомлялися. Пацієнтам слід повідомити про характерний симптом гострого панкреатиту, який полягає у постійному інтенсивному болі в животі, який може відстрілювати спину. При підозрі на панкреатит прийом віпідії слід припинити. Якщо гострий панкреатит підтверджено, відновлювати лікування Віпідією не можна. Слід бути обережними пацієнтам із перенесеним панкреатитом.
Вплив на печінку
У постмаркетингових умовах повідомлялося про випадки порушення функції печінки, включаючи печінкову недостатність. Причинно-наслідковий зв'язок ще не встановлений. За пацієнтами необхідно ретельно стежити за можливими порушеннями функції печінки. У пацієнтів із підозрою на симптоми порушення функції печінки слід негайно проводити тести функції печінки. Якщо виявлено будь-які відхилення від норми та не встановлено альтернативної етіології, розгляньте можливість припинення прийому алогліптину.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Можливий вплив інших ліків на алогліптин
Алогліптин виводиться переважно у незміненому вигляді із сечею, а його метаболізм за допомогою ферментної системи цитохрому Р450 є незначним (див. Розділ 5.2). Тому взаємодії з інгібіторами CYP не очікуються і не були продемонстровані.
Результати досліджень клінічних взаємодій також не показали жодних клінічно значущих ефектів гемфіброзилу (інгібітор CYP2C8/9), флуконазолу (інгібітор CYP2C9), кетоконазолу (інгібітор CYP3A4), циклоспорину (інгібітор P-глікопротеїну), воглібози (альфа-глюкозидаза інгібітор) дигозоксидаза, циметидин, піоглітазон або аторвастатин щодо фармакокінетики алогліптину.
Можливі ефекти алогліптину на інші ліки
Дослідження in vitro вказують, що алогліптин не пригнічує або не індукує ізоформи CYP 450 при концентраціях, що досягаються при рекомендованій дозі 25 мг алогліптину (див. Розділ 5.2). Тому взаємодії з субстратами ізоформ CYP 450 не очікуються і не демонструються. У дослідженнях in vitro алогліптин не був підтверджений як субстрат або інгібітор ключових транспортерів, пов'язаних з метаболізмом лікарських засобів у відповідній нирці: органічний аніон-транспортер-1, органічний аніон-транспортер-3 або органічний катіонний транспортер-2 (OCT2). Крім того, клінічні дані не вказують на взаємодію з інгібіторами або субстратами Р-глікопротеїну.
Клінічні дослідження алогліптину не підтвердили жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетичні властивості кофеїну, (R) -варфарину, піоглітазону, глібуриду, толбутаміду, (S) -варфарину, декстрометорфану, аторвастатину, мідазоламу, пероральних контрацептивів (норетрадексинон етоніронокси) циметидин, який надає in vivo докази низької тенденції до індукції взаємодій із субстратами CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-глікопротеїном та OCT2.
Алогліптин не впливає на протромбіновий час або Міжнародне нормалізоване співвідношення (INR) при одночасному застосуванні з варфарином у здорових пацієнтів.
Поєднання з іншими протидіабетиками
Результати досліджень з метформіном, піоглітазоном (тіазолідиндіон), воглібозою (інгібітором альфа-глюкозидази) та глібуридом (сульфонілсечовина) не показали жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Немає даних про застосування алогліптину вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на прямі або непрямі шкідливі ефекти щодо репродуктивної токсичності (див. Розділ 5.3). В якості запобіжного заходу бажано уникати використання алогліптину під час вагітності.
Невідомо, чи виводиться алогліптин у грудне молоко. Наявні дані про тварини свідчать про виведення алогліптину з молоком (див. Розділ 5.3). Не можна виключати ризик для немовляти.
Рішення про припинення грудного вигодовування або про припинення терапії алогліптином повинно прийматися з урахуванням переваг грудного вигодовування для дитини та переваг терапії алогліптином для жінки.
Вплив алогліптину на фертильність людини не вивчався. Дослідження на тваринах не вказують на несприятливий вплив на фертильність (див. Розділ 5.3).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Vipidia не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак пацієнтам слід повідомляти про ризик гіпоглікемії, особливо у поєднанні із сульфонілсечовиною, інсуліном або у поєднанні з тіазолідиндіоном та метформіном.
4.8 Небажані ефекти
Підсумок профілю безпеки
Надана інформація від загальної кількості 9405 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, у тому числі 3750 пацієнтів, які отримували 25 мг алогліптину, та 2476 пацієнтів, які отримували 12,5 мг алогліптину, які брали участь у 2 стадії одноразової або третьої фази 12 подвійного сліпого, плацебо або активного клінічні випробування. Крім того, було проведено дослідження серцево-судинних результатів у 5380 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та недавнім гострим коронарним синдромом, з яких 2701 пацієнт був рандомізований до групи алогліптину та 2679 пацієнтів до групи плацебо. Ці дослідження оцінювали вплив алогліптину на контроль глікемії та безпеку при монотерапії, початкову комбіновану терапію метформіном або тіазолідиндіоном та додаткову терапію метформіном або сульфонілсечовиною, або тіазолідиндіоном (з метформіном або сульфонілсечовиною або без неї), або з інсуліном (з форма без нього).
У зведеному аналізі даних 13 досліджень загальна частота побічних реакцій, серйозних побічних реакцій та побічних ефектів, що припиняються, була порівнянна у пацієнтів, які отримували алогліптин 25 мг, алогліптин 12,5 мг, активний контроль або плацебо.
Найпоширенішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували 25 мг алогліптину, був головний біль. Безпека алогліптину була подібною між пацієнтами літнього віку (≥ 65 років) та дорослими пацієнтами (у 10 000 разів більш селективними щодо DPP-4, ніж інші споріднені ферменти, включаючи DPP-8 та DPP-9. DPP-4 є основним ферментом, індукованим під час швидка деградація гормонів інкретину, глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) та GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид), які виділяються кишечником, і їх рівень підвищується у відповідь на їжу. GLP-1 та GIP посилюють біосинтез інсуліну та секреція з бета-клітин підшлункової залози. Хоча GLP-1 також пригнічує секрецію глюкагону та вироблення печінкової глюкози, алогліптин, отже, покращує глікемічний контроль за допомогою глюкозозалежного механізму, оскільки покращує вивільнення інсуліну та запобігає підвищенню рівня глюкагону при підвищеному рівні глюкози.
Алогліптин вивчався як монотерапія, як початкова комбінована терапія з метформіном або тіазолідиндіоном, а також як допоміжна терапія до метформіну або сульфонілсечовини, або тіазолідиндіону (з метформіном або сульфанілсечовини або без нього), або з інсуліном (з метформіном або без нього).
Введення 25 мг алогліптину пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу спричиняло пікове пригнічення DPP-4 протягом 1-2 годин і перевищувало 93% після одноразового прийому 25 мг, а також через 14 днів прийому один раз на день. Інгібування DPP-4 залишалося вище 81% протягом 24 годин після 14 днів прийому. Коли середні концентрації глюкози після їжі розраховували через 4 години після сніданку, обіду та вечері, 14-денне лікування 25 мг алогліптину призвело до помірного, плацебо-контрольованого зниження з -35,2 мг/дл порівняно з першим відвідуванням.
Алогліптин у дозі 25 мг, а також у поєднанні з піоглітазоном у дозі 30 мг, продемонстрував значне зниження рівня глюкози після їжі та глюкагону після їжі, тоді як він значно підвищив рівень активного GLP-1 після їжі на 16 тижні порівняно з плацебо (р 99%). мало або взагалі не відбувається хірального перетворення in vivo в (S) -енантіомер. (S) -енантіомер не виявляється в терапевтичних дозах.
Алогліптин виводився із середнім періодом напіввиведення (T1/2) приблизно 21 годину.
Після пероральної дози [14C] алогліптину 76% загальної радіоактивності усувалось із сечею, а 13% - у фекаліях.
Середній нирковий кліренс алогліптину (170 мл/хв) був більшим, ніж середня оціночна швидкість клубочкової фільтрації (приблизно 120 мл/хв), що свідчить про деяку активну ниркову екскрецію.
Загальна експозиція (AUC (0-inf)) алогліптину після одноразового прийому була подібною до експозиції протягом одного дозового інтервалу (AUC (0-24)) через 6 днів прийому один раз на день. Це не означає часового курсу кінетики алогліптину після багаторазового введення.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Одноразову дозу 50 мг алогліптину вводили 4 групам пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну (CrCl) за допомогою формули Коккрофта та Голта):
легкий (CrCl => 50 до ≤ 80 мл/хв), помірний (CrCl = ≥ 30 до ≤ 50 мл/хв), важкий (CrCl = 9) клінічно не підтверджений (див. розділ 4.2).
Вік, стать, етнічна приналежність, маса тіла
Вік (65-81 років), стать, етнічна приналежність (білі, чорношкірі та азіати) та маса тіла не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику алогліптину. Коригування дози не потрібно (див. Розділ 4.2).
Фармакокінетика алогліптину у дітей та підлітків до 18 років не встановлена. Дані відсутні (див. Розділ 4.2).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людей на основі звичайних досліджень фармакології безпеки та токсичності.
Жоден рівень побічних реакцій (NOAEL), що спостерігався у дослідженнях токсичності повторних доз у щурів та собак протягом 26 та 39 тижнів (відповідно), не демонстрував діапазонів експозиції приблизно 147 і 227 разів (відповідно). 25 мг алогліптину.
Алогліптин не був генотоксичним у стандартній серії досліджень генотоксичності in vitro та in vivo. Алогліптин не був канцерогенним у дворічних дослідженнях канцерогенності на щурах та мишах.
Від мінімальної до легкої простої перехідної епітеліальної гіперплазії спостерігали в сечовому міхурі самців щурів при найнижчій дозі (27 разів більше, ніж у людини) без розвитку чіткого NOEL (рівень ефекту не спостерігався).
Жодних несприятливих ефектів алогліптину на фертильність, репродуктивну здатність або ранній ембріональний розвиток у щурів не спостерігалось аж до системного впливу, що перевищував вплив людини на рекомендовану дозу. Хоча побічних ефектів на фертильність не спостерігалось, незначне статистичне збільшення ненормальної кількості сперми спостерігалося у чоловіків при експозиції, що значно перевищувала вплив людини на рекомендовану дозу.
Плацентарний алогліптин спостерігається у щурів.
Аллогліптин не був тератогенним у щурів та кроликів із системним впливом NOAEL, що значно перевищував вплив людини на рекомендовану дозу. Більш високі дози алогліптину не були тератогенними, але спричиняли токсичність для матері та були пов’язані із затримкою та/або недостатнім окостенінням кісток та зниженням маси тіла плода.
У дослідженнях пренатального та постнатального розвитку на щурах опромінення, що значно перевищувало вплив людини на рекомендовану дозу, не погіршувало розвиток ембріона або негативно впливало на ріст та розвиток потомства. Більш високі дози алогліптину зменшували масу тіла нащадків і спричиняли деякі зміни в розвитку, які вважаються вторинними щодо низької маси тіла.
Дослідження на годуючих щурах свідчать про те, що алогліптин виділяється з молоком.
Після багаторазового прийому протягом 4 та 8 тижнів у молодих щурів не спостерігалось ефектів, пов’язаних з алогліптином.