xigduo

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Xigduo 5 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Xigduo 5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Xigduo 5 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка містить дапагліфлозину пропандіолу моногідрату, еквівалентно 5 мг дапагліфлозину та 850 мг метформіну гідрохлориду.

Xigduo 5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка містить дапагліфлозину пропандіолу моногідрату, еквівалентно 5 мг дапагліфлозину та 1000 мг метформіну гідрохлориду.

Допоміжні речовини з відомим ефектом:

Xigduo містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті незначна кількість натрію.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Xigduo 5 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Коричневі, двоопуклі, 9,5 х 20 мм овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, із гравіруванням “5/850” на одній стороні та “1067” на іншій.

Xigduo 5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Жовті, двоопуклі, 10,5 х 21,5 мм овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, із гравіруванням "5/1000" на одній стороні та "1069" на іншій.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Xigduo призначається дорослим для лікування цукрового діабету 2 типу як доповнення до дієти та фізичних вправ:

  • у пацієнтів, які недостатньо контролювали максимальну переносиму дозу лише метформіну,
  • у поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування діабету у пацієнтів, які не контролюють належним чином метформін та ці ліки,
  • у пацієнтів, які вже лікуються комбінацією окремих таблеток дапагліфлозину та метформіну.

Результати комбінованих досліджень, ефекти глікемічного контролю, серцево-судинні події та групи досліджень див. У розділах 4.4, 4.5 та 5.1.

4.2 Дозування та спосіб введення

Дорослі з нормальною функцією нирок (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] ≥ 90 мл/хв)

Рекомендована доза - одна таблетка двічі на день. Кожна таблетка містить фіксовану дозу дапагліфлозину та метформіну (див. Розділ 2).

У пацієнтів, недостатньо контрольованих лише метформіном або в комбінації з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування діабету

Пацієнти, які погано контролюють застосування метформіну самостійно або в комбінації з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування діабету, повинні отримувати загальну добову дозу препарату Xigduo, що відповідає 10 мг дапагліфлозину, плюс загальну добову дозу метформіну або найближчу терапевтично відповідну дозу, яку пацієнт вже приймає . Коли Xigduo застосовується у комбінації з інсуліном або секретором секреції інсуліну, таким як сульфонілсечовина, може бути розглянута нижча доза інсуліну або сульфонілсечовини для зменшення ризику гіпоглікемії (див. Розділи 4.5 та 4.8).

У пацієнтів перехід від комбінації окремих таблеток дапагліфлозину та метформіну

Пацієнти, які переходять із комбінації окремих таблеток дапагліфлозину (загальна добова доза 10 мг) та метформіну на Xigduo, повинні отримувати ту саму добову дозу дапагліфлозину та метформіну, яку пацієнт вже приймає, або найближчу терапевтично відповідну дозу метформіну.

Спеціальні групи пацієнтів

Порушення функції нирок

СКФ слід оцінювати перед початком лікування метформінвмісними лікарськими засобами та принаймні один раз на рік після цього. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у літніх людей функцію нирок слід оцінювати частіше, наприклад кожні 3-6 місяців.

Бажано розділити максимальну добову дозу метформіну на 2-3 добові дози. До початку терапії метформіном у пацієнтів із СКФ 5 ммоль/л) та збільшенням аніонного зазору та співвідношення лактат/піруват.

та Таблиця показує побічні реакції від 24-тижневих (короткотермінових) даних незалежно від рятувального глікемічного контролю, за винятком тих, що позначені §, для яких побічні реакції та категорії частоти базуються на інформації, доступній у Зведеній характеристиці препарату для метформін, доступний в ЄС.

b Для отримання додаткової інформації дивіться відповідні розділи нижче.

c Вульвовагініт, баланіт та супутні генітальні інфекції включають, наприклад, заздалегідь визначені кращі терміни: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, баланіт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, генітальна інфекція, генітальна інфекція у чоловіків, бактеріальна інфекція, інфекція вульви та вульви.

d Інфекція сечовивідних шляхів включає наступні кращі терміни в порядку частоти повідомлень: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, інфекція сечовивідних шляхів, спричинена бактеріями Escherichia, інфекції сечостатевих шляхів, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, інфекція нирок та простатит.

e Вичерпання об'єму включає, наприклад, заздалегідь визначені кращі терміни: дегідратація, гіповолемія, гіпотонія.

f Поліурія включає бажані терміни: полакіурія, поліурія, збільшення вироблення сечі.

g Середня зміна гематокриту від вихідного рівня становила 2,30% для 10 мг дапагліфлозину проти -0,33% для плацебо. Значення гематокриту> 55% повідомлялося у 1,3% пацієнтів, які отримували 10 мг дапагліфлозину, порівняно з 0,4% у пацієнтів, які отримували плацебо.

h Довготривале лікування метформіном було пов’язане із зменшенням всмоктування вітаміну В12, що дуже рідко може призвести до клінічно значущої недостатності вітаміну В12 (наприклад, мегалобластної анемії).

i Шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювота, діарея, болі в животі та втрата апетиту, найчастіше зустрічаються на початку лікування і в більшості випадків проходять спонтанно.

j Середній відсоток зміни від вихідного рівня для 10 мг дапагліфлозину від плацебо був таким: загальний холестерин 2,5% проти 0,0%; Холестерин ЛПВЩ 6,0% проти 2,7%; Холестерин ЛПНЩ 2,9% проти -1,0%; тригліцериди -2,7% проти -0,7%.

k див. розділ 4.4

l Повідомляється у дослідженні серцево-судинних наслідків лікування у пацієнтів з діабетом 2 типу. Частота дається щорічно.

m Побічна реакція була виявлена ​​під час пост-маркетингового досвіду з використанням дапагліфлозину. Висип включає наступні кращі терміни в порядку частоти в клінічних випробуваннях: висип, генералізований висип, свербіж, макулярний висип, макулопапульозний висип, гнійничковий висип, везикулярний висип та еритематозна висипка. В активних та плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях (дапагліфлозин, N = 5936, загальний контроль, N = 3.403) частота висипань була подібною для дапагліфлозину (1,4%) та загального контролю (1,4%) відповідно.

* Повідомлялося про ≥ 2% пацієнтів та ≥ 1% частіше, принаймні у інших 3 пацієнтів, які отримували 10 мг дапагліфлозину, порівняно з плацебо.

** Повідомляється дослідником про можливе споріднення, можливо, пов’язане з дослідженим лікуванням або пов’язане з ним, і повідомляється про ≥ 0,2% пацієнтів та ≥ 0,1% частіше і, принаймні, більше ніж у 3 пацієнтів, які отримували 10 мг дапагліфлозину, порівняно з плацебо.

Опис вибраних побічних реакцій Дапагліфлозин плюс метформін Гіпоглікемія

У дослідженнях із застосуванням дапагліфлозину як допоміжної терапії до метформіну повідомлялося про незначні епізоди гіпоглікемії з подібною частотою у групі дадагліфлозину у дозі 10 мг плюс метформін (6,9%), ніж у групі плацебо та метформіну (5,5%). Не повідомлялося про значні епізоди гіпоглікемії. Подібні висновки спостерігались і при комбінації дапагліфлозину з метформіном у пацієнтів, які не отримували лікування.

У 24-тижневому додатковому дослідженні з метформіном та сульфонілсечовиною повідомлялося про незначні епізоди гіпоглікемії у 12,8% пацієнтів, які отримували 10 мг дапагліфлозину плюс метформін та сульфонілсечовина, та у 3,7% пацієнтів, які отримували плацебо плюс метформін та сульфонілсечовину. Не повідомлялося про значні епізоди гіпоглікемії.

Вульвовагініт, баланіт та супутні генітальні інфекції

У зведеному аналізі 13 досліджень безпеки, вульвовагініт, баланіт та пов'язані з ними генітальні інфекції були зареєстровані у 5,5% пацієнтів, які отримували 10 мг дапагліфлозину, та у 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість інфекцій були легкого та середнього ступеня тяжкості, і пацієнти реагували на початкову стандартну терапію і рідко призводили до припинення прийому дапагліфлозину. Ці інфекції частіше зустрічались у жінок (8,4% та 1,2% для дапагліфлозину та плацебо відповідно), а у пацієнтів, що мали в анамнезі інфекції, частіше спостерігалися повторні інфекції.

У дослідженні дадагліфлозину щодо серцево-судинних ефектів кількість пацієнтів з важкими статевими інфекціями була низькою та збалансованою: 2 пацієнти у групі дапагліфлозину та 2 у групі плацебо.

Некротизуючий фасциит промежини (гангрена Фурньє)

Повідомлялося про випадки гангрени Фурньє у постмаркетинговому досвіді у пацієнтів, які приймали інгібітори SGLT2, включаючи дапагліфлозин (див. Розділ 4.4).

У дослідженні дапагліфлозину на серцево-судинні ефекти 17 160 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із середньою тривалістю експозиції 48 місяців було зареєстровано загалом 6 випадків гангрени Фурньє, один - у групі дапагліфлозину та 5 - у групі плацебо.

Частота гіпоглікемії залежала від типу базового лікування, яке застосовувалось у кожному дослідженні.

У дослідженнях, що застосовували дапагліфлозин як допоміжну терапію до метформіну або як допоміжну терапію до ситагліптину (з метформіном або без нього), частота незначних епізодів гіпоглікемії у всіх групах лікування, включаючи групу плацебо, була однаковою (в 1400 разів більш селективна для SGTL2, ніж для Транспортування SGTL1). В кишечнику, відповідальний за всмоктування глюкози.

Метформін - бігуанід з антигіперглікемічним ефектом, який знижує базальну та постпрандіальну глюкозу в плазмі. Він не стимулює секрецію інсуліну і, отже, не викликає гіпоглікемії.

Метформін може діяти за трьома механізмами:

  • зменшуючи вироблення печінкової глюкози шляхом пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу,
  • покращуючи засвоєння периферичних м’язів та утилізацію глюкози шляхом незначного підвищення чутливості до інсуліну,
  • шляхом уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, діючи на глікогенсинтазу. Метформін збільшує транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).

Підвищений рівень глюкози в сечі спостерігався у здорових осіб та у хворих на цукровий діабет 2 типу після прийому дапагліфлозину. У дозі 10 мг дапагліфлозину щодня протягом 12 тижнів у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу приблизно 70 г глюкози виводилось щодня із сечею (що відповідає 280 ккал/добу). Стійке виведення глюкози спостерігалося у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували дапагліфлозин 10 мг/добу протягом 2 років.

При застосуванні дапагліфлозину виведення глюкози з сечею також призвело до осмотичного діурезу та збільшення об’єму сечі у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об’єму сечі у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували 10 мг дапагліфлозину, зберігалося через 12 тижнів і становило приблизно 375 мл/добу. Збільшення об’єму сечі було пов’язане з невеликим і тимчасовим збільшенням екскреції натрію з сечею, що не було пов’язано зі зміною концентрації натрію в сироватці крові.

Виведення сечі з сечею також тимчасово збільшувалось (від 3 до 7 днів) і супроводжувалося стійким зниженням рівня сечової кислоти в сироватці крові. Через 24 тижні зниження рівня сечової кислоти в сироватці становило від -48,3 до -18,3 мкмоль/л (-0,87 до -0,33 мг/дл).

Фармакодинаміку дапагліфлозину 5 мг двічі на день та дапагліфлозину 10 мг один раз на день порівнювали у здорових пацієнтів. Постійне пригнічення реабсорбції глюкози та кількість глюкози, що виділяється із сечею протягом 24-годинного періоду, були однаковими для обох режимів дозування.

У людей, незалежно від його впливу на глікемію, метформін сприятливо впливає на ліпідний обмін. Наступні ефекти були продемонстровані в терапевтичних дозах у контрольованих середньострокових або довгострокових клінічних випробуваннях: метформін знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів.

У клінічних дослідженнях застосування метформіну асоціювалося або з підтримкою стабільної ваги, або з незначним його зниженням.

Клінічна ефективність та безпека

Поліпшення глікемічного контролю, а також зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності є невід'ємною частиною лікування діабету 2 типу.

У дослідженні серцево-судинних ефектів (DECLARE) дапагліфлозин як допоміжна терапія до стандартної терапії зменшив серцево-судинні та ниркові явища у пацієнтів з діабетом 2 типу.

Додаткова комбінована терапія

У 52-тижневому активно-контрольованому неінферентному дослідженні (із 52- і 104-тижневим періодом продовження) 10 мг дапагліфлозину оцінювали як доповнення до метформіну порівняно із сульфанілсечовиною (гліпізидом) як доповнення до метформін у пацієнтів із поганим глікемічним контролем (HbA1c> 6,5% до ≤ 10%). Результати порівняно з гліпізидом продемонстрували подібне середнє зниження рівня HbA1c від вихідного рівня до 52-го тижня, демонструючи не поступальність (Таблиця 3). На 104 тижні середня зміна HbA1c була скоригована від вихідного рівня -0,32% для дапагліфлозину та -0,14% для гліпізиду. На 208-му тижні середня зміна HbA1c від вихідного рівня була відрегульована до -0,10% для дапагліфлозину та 0,20% для гліпізиду. V 52., 104.

а на 208-му тижні принаймні одна подія гіпоглікемії мала місце у значно нижчої частки пацієнтів групи дапагліфлозину (3,5%, 4,3% та 5,0% відповідно) порівняно з групою гліпізидів (40,8%, 47% та 50,0% відповідно ). Частка осіб, які

у дослідженні залишалися на 104 та 208 тижнях, становили 56,2% та 39,7% у групі дапагліфлозину та 50,0% та 34,6% у групі гліпізиду.

Таблиця 3. Результати 52-го тижня (LOCFα) в активно контрольованому дослідженні, що порівнює дапагліфлозин та гліпізид у додатковій терапії метформіном

Дапагліфлозин + метформін

Гліпізид + метформін

Базова лінія (середня)

Зміна від базового рівня c

Різниця від гліпізиду + ​​метформіну с (95% ДІ)