Великі делеції генів у чоловіків при Xp21.1 можуть спричинити безперервні синдроми генів через втрату гемізиготності для генів, розташованих у цій області. Серед них - CYBB та XK, які викликають X-CGD та синдром Маклеода. Відсутність кодованого XK мембранного глікопротеїну Kx скасовує або послаблює експресію високополіморфних та антигенних антигенів Келла, що призводить до рідкісного фенотипу групи крові McLeod. Під час дії еритроцитів, які не належать до Маклеода, носії ризикують важкої алоімунізації. Тут ми представляємо хлопчика з діагнозом X-CGD у віці 3 років. Геномне картографування виявило делецію 148 кб у Xp21.1, що охоплює екзон 2-3 XK та всі екзони CYBB та DYNLT3. Незважаючи на антибіотико- та протигрибкову профілактику, він страждав на абсцеси печінки від Burkholderia xenovorans та легеневий аспергільоз, що вимагало хірургічного втручання. Його прямий антиглобуліновий тест був негативним до трансплантації і лише мінімальний неімунний гемоліз через акантоцитоз.

лімфоцитів

HLA-не пов'язаний репелент BM з 4,7x106 CD34 + клітин/кг від кель-негативного донора проводили у віці 10 років у 1999 р. Групи крові реципієнта та донора мали позитивний результат на резус (CCD.ee, McLeod) та резус-позитивний (CCD .ee, kk). Кондиціонування складалося з BU (16 мг/кг), CY (відрегульована доза 50 мг/кг через тимчасово зменшений кліренс креатиніну 30 мл/хв/1,73 м 2 під час кондиціонування, що відображає амфотерицин-нефротоксичність) та антитімоцитарний глобулін кролика (ATG-Fresenius, 120 мг/кг). Він отримував MTX та CsA для профілактики GVHD. Перед трансплантатом вводили шість одиниць упакованих еритроцитів з негативним за Келлом (PRBC). Він був звільнений 30-го дня CsA без симптомів РТПХ.

На 100 день повний химеризм продемонстрували інформативні мікросателітні маркери ДНК. Лейкоцити становили 4,8 х 10 9/л, гемоглобін 10 г на 100 мл, а тромбоцити 90 х 10 9/л. CsA зупинився. Після застуди він потрапив на 132 день із гострою гемолітичною анемією теплого типу (гемоглобін 2,8 г на 100 мл). Були наявні вільні та зв’язані з еритроцитами антитіла з невизначеною специфічністю, а прямий антиглобуліновий тест був позитивним для IgG, IgA, IGM, C3d та C3c. Елюат реагував з малим тазом, швидше за все, проти анти-Kx та анти-Келл. Протягом наступних 2,5 років важкий гемоліз, що загрожує життю, вимагав частого переливання (720 см 3 PRBC/кг маси тіла/рік) та хелатування заліза. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів була нормальною.

Два інтервали без переливання крові, що складали приблизно 100 днів, підтримували внутрішньовенним введенням імуноглобуліну та преднізону з подальшим прогресивним масивним гемолізом (157 PRBC через 10 місяців та 94 PRBC через 11 місяців). Інші втручання під час першого прогресування включали 3 місяці азатіоприну (розпочатого за 10 місяців до другої ремісії), чотири дози ритуксимабу (8 місяців до другої ремісії), чотири дози відеомагнітофона (7 місяців до другої ремісії), спленектомію (3 місяці до лікування). друга ремісія), CsA (за 3 місяці до другої ремісії) та тримісячна DLI, що збільшується до 3 × 105 CD3 +/кг (за 3 місяці до другої ремісії). Втручання під час другої прогресії включало два додаткові DLI (4 × 106 і 5 × 107 CD3 +/кг). Остання доза (день 945) досягала безперервної ремісії гемолізу протягом декількох тижнів, ще до того, як з’явилася загальна РТПХ ІІ ступеня (шкірний ступінь ІІІ ступеня) Глюксберга, яка відповіла на мофетил мікофенолат, і CsA було припинено через 4 місяці.

Специфічний напівкількісний химеризм за родовідними лініями оцінювали за допомогою ПЛР-аналізу інформативних мінісателітних маркерів Т-В та мієлоїдних клітин, відокремлених Dynabead. На момент подання гемолізу 33% клітин були CD3, CD4 і CD8, а 100% клітин були CD19, CD14/15 та CD34 донорського походження. Химеризм донора CD8 досягав найнижчого рівня у 8% і залишався нижче 50% до останнього DLI, незабаром після повного перетворення для всіх клітин. До конверсії середній донорський химеризм становив 39% для CD3, 38% для CD4, 24% для CD8, 87% для CD19 та 100% для клітин CD14/15 та CD34. Залишкові ядерні клітини (включаючи нормобласти та ретикулоцити) виявляли> 90% донорського химеризму, що свідчить про перетворення групи крові. На момент різкого гемолізу химеризм донора CD8 становив 90%. В даний час, через 9 років після трансплантації, він має стабільний повний химеризм у всіх лініях із нормальною здатністю нейтрофілоксидази та без гемолізу.

Після трансплантації ранній гострий алоімунний гемоліз слід відокремлювати від пізнього хронічного імунного гемолізу. Перший трапляється, коли ізогемагглютиніни, що виробляються імунокомпетентними донорськими В-клітинами, гемолітично отримують еритроцити-реципієнти в менших або двонаправлених парах синдрому АВО ("синдром особистого лімфоциту"), що також спостерігається при трансплантації твердих органів. Запізнілий аутоімунний гемоліз (AIHA), як правило, відображає аутоімунну відповідь донора на донорські еритроцити, незалежно від сузір’я ABO, і менш відомий. Це може бути пов'язано з гомеостатичним розширенням вижилих автореактивних реципієнтних Т-клітинних клонів 2 або втратою автотолерантності через виснаження CD4 + CD25 + Т-регуляторних клітин за допомогою препаратів проти GVHD або лише GVHD. 3

Хронічний гемоліз після трансплантації також може бути алоімунним, якщо спостерігається змішаний химеризм та диспропорція груп крові, що залежить від антитіл, і рідко настільки важкий, як у нашому випадку.

Повідомляється про аутоімунний гемоліз у 4, 5, 6, 7, 8, що спостерігався при медіані 7 місяців після трансплантації, 40/56 AIHA були типу IgG з теплим типом, про ремісію гемолізу повідомлялося лише у 16 ​​пацієнтів (фармакологічне лікування 4, 5). 6, 7, 8) та шість пацієнтів, які отримали другий гемопоетичний SCT або DLI 4, 8 для рецидиву захворювання або відмови трансплантата. AIHA траплявся виключно 4, 5, 8 або, переважно, 6, 7 у неспорідненому гемопоетичному SCT. Діти віком до 10 років та діти після трансплантації метаболічних розладів мали підвищений ризик розвитку AIHA, 4 як дорослі з великою хронічною РТПХ, 5, 7, тоді як виснаження Т-клітин, невідповідність ABO та статус CMV не були факторами ризику. Цікаво, що 6/9 трансплантованих пацієнтів з ХМЛ страждали на рецидив лейкемії одночасно з AIHA, 4/4 тестованих виявляли змішаний химеризм, а 3/5 мали другу ремісію з DLI і були вилікувані від AIHA з переходом на повний химеризм. 8

У нашому випадку розділений змішаний химеризм донорських Т-клітин корелював з алоімунною гемолітичною анемією. Стійкі аллореактивні реципієнтні Т-клітини, грунтовані проти Kx, посилювались шляхом донорського еритропоезу та трансфузійних еритроцитів, збільшуючи тим самим сильну алоімунну реакцію дуже малої кількості респіраторних плазматичних клітин. Не можна виключати підривання В-клітин домінуючих В-клітин Т-клітинами-господарями до аутоімунної відповіді. AIHA може ускладнювати алоімунний гемоліз навіть після повного перетворення 9 і може бути викликаний експериментально алоімунним гемолізом на моделі миші. 10

DLI може контролювати алоімунний гемоліз та AIHA після трансплантації за допомогою подібних механізмів, таких як

Усунення алоактивних або аутореактивних Т-клітин господаря та окультних залишкових В-клітин пам'яті господаря стехіометричними або прямими цитотоксичними ефектами, аналогічними ГВЛ.

Введення природних донорських регуляторних клітин, підготовлених до толерантності до донорського еритропоезу, який переважно відновлює автотолерантність у господаря. 10

Індукція нових периферичних Т-клітин-регуляторів у господаря відновлює толерантність до донорського еритропоезу.

Коротко кажучи, DLI були ефективними в контексті небезпечного для життя рецидивуючого алоімунного гемолізу трансплантованого пацієнта McLeod. Профілактика сенсибілізації після трансплантації передбачає використання обмежених джерел PRBC, навіть реципієнтів PRBC, що зберігаються, та еритропоетину перед трансплантацією, якщо це доречно. Важливий пильний моніторинг гемолізу в умовах ризику для значних гемаглютинінів, і моніторинг роздвоєного химеризму може свідчити про ранню DLI.