Все життя викликає окислювачі, реакційноздатні молекули або сполуки, що виводять електрони з інших молекул, часто з несприятливими ефектами, відомими як окислювальний стрес. Тому всі організми розробили спеціалізований антиоксидантний захист. У людини та інших багатоклітинних тварин цей захист залежить від білка називається NRF2 та його інгібітор, KEAP1.

тривалий

У новому дослідженні, опублікованому в Journal of Hepatology, група вчених на чолі з докторантами Фен Хе та Лаурою Антонуччі та головним автором Майклом Карін припустила, що тривалий вплив NRF2 та KEAP1 може сприяють збільшенню печінки та жировій хворобі печінки.

NRF2 є головним регулятором антиоксидантної реакції. Коли клітини здорові та вільні від окислювального стресу, Рівні NRF2 залишаються низькими за KEAP1, який постійно погіршує NRF2.

Однак у відповідь на окислювальний стрес KEAP1 інактивується, вивільняючи таким чином NRF2 з його інгібуючого хвата. Згодом рівні NRF2 накопичуються всередині клітини з білком, який потрапляє в ядро, де він стимулює експресію численних генів, що кодують ферменти та інші білки, що детоксикують шкідливі окислювачі.

Активація NRF2 впливає на появу гепатомегалії

Проте дослідження останніх років виявили, що низка видів раку, включаючи рак печінки та легенів, містять мутації, що роз'єднують NRF2 та KEAP1, припускаючи, що Постійна активація NRF2 може бути не такою гарною в кінці кінців. Деякі дослідники вважають, що ракові клітини можуть використовувати NRF2 для захисту від опромінення та хіміотерапії.

Таким чином, використовуючи нову модель миші, клітини печінки якої експресують нову форму NRF2, стійку до KEAP1, Карін та його співробітники виявили, що стійка активація NRF2 у цих мишей призвело до швидкого і різкого збільшення печінки, відомого як гепатомегалія.

У людини, гепатомегалія може з’явитися після передозування інсуліну, вплив різних токсинів, певних вірусних та бактеріальних інфекцій або як показник основного захворювання, такого як цироз або рак печінки. Оскільки гепатомегалія, спричинена NRF2, подібна до інсулінової, яка залежить від активації протеїнкінази під назвою AKT, дослідницька група досліджувала роль інсуліну та AKT у гепатомегалії, спричиненій NRF2.

Хоча жодних доказів надмірного виробництва інсуліну виявлено не було, вчені все-таки виявили ніж АКТ (також відома як кіназа B) активувався в печінці, що виражає деградаційну форму NRF2.

Участь у жировій хворобі печінки

Це також виявили вчені інгібування АКТ призвело до повного зміни гепатомегалії і швидке відновлення розмірів та фізіології нормальної печінки з часом. І що хронічна активація NRF2 спричиняє стійке виробництво факторів росту, що активують АКТ.

У співпраці з співавтором-кореспондентом Бейченг Сан, печінковим хірургом Медичної школи Нанкінського університету в Китаї, команда також повідомила, що гепатомегалія людини, спричинена впливом токсинів або аутоімунним гепатитом, також включає Активація NRF2, передача сигналів та посилення фактора росту стимулювання активності AKT.

На додаток до збільшення печінки, зазначають вчені що стійка активація NRF2 призвела до надмірного накопичення жиру та глікогенуабо, припускаючи, що NRF2 може також брати участь у жировій хворобі печінки, такій як неалкогольна жирова хвороба печінки та неалкогольні стеатогепатити, які є загальними порушеннями обміну речовин, що вражають мільйони людей.

Ці нові висновки, за словами Карін, свідчать про те, що інгібітори АКТ, деякі з яких уже перевірені на людях на їх протиракову активність, можуть бути ефективний при лікуванні та усуненні гепатомегалії, зачіпає понад двісті мільйонів людей у ​​всьому світі.