Доктор Лайош Гечі, Національний інститут онкології

Ця стаття була представлена ​​на пленарній презентації конференції IME-META з економіки охорони здоров’я, представляючи нові дані про лікування раку передміхурової залози, сприяючи розумінню біомедичних основ своєї галузі економістами охорони здоров’я.
Це особливо важливо у випадку наукових висновків, які вносять фундаментальну зміну в наші знання про хворобу та лікування, а отже, і підхід до економіки здоров'я.

Рак простати є світовим лідером у злоякісних новоутвореннях чоловіків. Чоловіки становлять 14% усіх видів раку, і кожен 7-й чоловік, хворий на рак, страждає на рак передміхурової залози. Щороку в Угорщині приблизно Є 3500 нових випадків, і понад 1000 чоловіків помруть від цієї хвороби. Через частоту раку передміхурової залози та вартість лікування це також є значною проблемою охорони здоров’я в Угорщині. В результаті більш глибокого розуміння патології та гістології раку передміхурової залози ми очікуємо, що з’являться не лише нові варіанти лікування, але і більш точне застосування вже наявних альтернативних методів лікування для конкретного пацієнта. Місцево та метастатично обширний рак поки що залишається невиліковною хворобою, незважаючи на наші нові можливості, хоча середня виживаність, як очікується, зросте за рахунок нових знань та нових можливостей лікування та препаратів, розроблених в результаті.

Рак простати є однією з основних причин захворюваності серед злоякісних захворювань чоловіків у всьому світі. Загалом 14% чоловіків, кожен сьомий з них страждає на рак простати. Навантаження на хвороби велике; реєструється близько 3500 нових випадків, і щороку в Угорщині через цю хворобу трапляється більше тисячі смертей. Рак передміхурової залози є важливою проблемою охорони здоров’я через високу поширеність та високу вартість медичного обслуговування. Краще розуміння патології та гістології хвороби дає можливість не тільки забезпечити кращі варіанти лікування, але й запропонувати індивідуальне лікування для пацієнтів. Незважаючи на нещодавно відкриті варіанти лікування, локально поширений метастатичний рак передміхурової залози все ще залишається хворобою без лікування, але користь цих останніх наукових відкриттів можна побачити в кращому загальному виживанні пацієнтів у найближчому майбутньому.


Патологія раку простати

Рак передміхурової залози найчастіше є злоякісним захворюванням епітелію простати, аденокарциномою. Рак простати часто протікає безсимптомно (приховано) і виявляється лише при розтині під час гістологічного дослідження передміхурової залози. Випадковий рак передміхурової залози - це коли гістологічне дослідження матеріалу хірургічного втручання через уретру підтверджує рак через непрохідність сечовипускання, спричинену доброякісним розростанням передміхурової залози. При прихованому раку передміхурової залози захворювання діагностується лише після виявлення метастазів, а первинна пухлина в передміхуровій залозі не може бути виявлена ​​клінічно. Найчастіше він починається в периферичній зоні простати (80-90%) і в 50% випадків має множинні вогнища. Центральна захворюваність 10-20%.

Під час місцевого розповсюдження раку передміхурової залози він фільтрується, а потім проривається крізь оболонку простати, поширюючи її в жирову тканину навколо простати, навколишні органи та тканини. Він може поширюватися на сперму, сечовий міхур, прориватися в сечовий міхур і викликати кровотечу, кров’янисту сечу. М'язи та кісткові стінки малого тазу можуть постраждати, прилипаючи до прямої кишки, викликаючи проблеми з дефекацією. Тазові, черевні та надключичні лімфатичні вузли можуть бути уражені лімфатичними вузлами. Він метастазує в кістки та вісцеральні органи через кров. При запущеному раку 85-90% кісткових метастазів виявляється на ранніх стадіях пухлини, оскільки циркулюючі пухлинні клітини потрапляють у кістку. У 10-15% випадків зустрічаються лише кісткові метастази, тому важливо знати механізм формування кісткових метастазів та можливе його гальмування.


Симптоми раку простати

Рак простати може протікати безсимптомно. Його симптоми, як і інше збільшення передміхурової залози, зазвичай викликані непрохідністю сечі. Характеризується розрідженням струменя сечі, утрудненим, можливо болісним сечовипусканням, частим нічним сечовипусканням або затримкою сечі. Також може спостерігатися витік сечі та, можливо, кров’янисті сперми. У деяких випадках симптоми, викликані метастазуванням, підвищують можливість раку передміхурової залози, такі як біль у кістках, патологічний перелом кістки, слабкість нижньої кінцівки внаслідок здавлення спинного мозку, параліч, рідше симптоми церебральних метастазів. Метастази в лімфатичні вузли можуть спричинити набряк нижніх кінцівок (лімфедема) або тромбоз нижніх кінцівок через тиск у венах. Легеневі метастази проявляються задишкою, задухою, рідиною в грудях, кров’янистою мокротою, метастазами в печінку з жовтяницею, крововиливами та печінковою недостатністю.


Діагностика раку простати

Діагноз раку простати заснований на дослідженні гістологічного матеріалу первинної пухлини або метастазуванні. Ступінь диференціювання пухлини визначає патолог за класифікацією Глісона, яка має прогностичне значення. Мало диференційована пухлина пов'язана з гіршою виживаністю.

Підвищений рівень простатоспецифічного антигену (PSA) може допомогти діагностувати рак простати. Навіть при нормальному ПСА в простаті може бути 5-8% пухлин. PSA є специфічним для простати, а не пухлинним. Підвищені значення можна виміряти при доброякісній гіперплазії передміхурової залози, простатиті, травмах таза, операціях на простаті, опроміненні тощо. у випадку. Ректальна пальпація передміхурової залози, як правило, з підвищеним PSA підтверджує діагноз і чітке вказівку на взяття проби (голкова біопсія). Відбір проб також рекомендується проводити для типових знахідок при пальпації та нормального ПСА. У разі нехарактерної пальпації та помірно підвищеного PSA, визначення антигену карциноми простати (PCA) може допомогти визначити необхідність відбору проб. Якщо PSA значно підвищений або помітно підвищений під час спостереження, ймовірність пухлини велика, рекомендується взяти пробу. Хоча рекомендується щонайменше 6-6 зразків з обох часток, негативна біопсія чітко не виключає пухлини, тому рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та повторне взяття проб за необхідності. Перебіг раку передміхурової залози, як правило, є багаторічним процесом, в якому застосовуються різні методи лікування відповідно до кожної фази (рис. 1).

онкологів

Фігура 1 - Перебіг раку простати


Ліки від раку простати

Стандартним методом лікування раку простати в локалізованих випадках є хірургічне втручання або променева терапія. Їх, у поєднанні з ліками, можна спробувати локально у великих масштабах. За цим показником проводяться експерименти з використанням традиційних гормональних препаратів та нових, більш ефективних комбінацій препаратів, які продемонстрували свою ефективність у випадках, стійких до кастрації (абіратерон, ензалутамід).

Для лікування місцево екстенсивного або метастатичного захворювання існують ліки. На цьому етапі пацієнти не можуть бути без пухлин за допомогою доступних нині продуктів, мета лікування - паліативна, підтримувати хворобу в хронічній формі, тобто продовжувати життя з адекватною якістю життя до років.,

Після роботи Хаггінса та Ходжеса з 1941 року було відомо, що рак передміхурової залози є андрогензалежною пухлиною. Було показано, що зниження рівня тестостерону шляхом видалення яєчок (хірургічна кастрація) або лікування естрогеном значно знижує рівень фосфатази передміхурової кислоти і паралельно призводить до поліпшення симптомів. Сьогодні естроген більше не використовується, хоча естрамустин можна вводити рідше і пізніше після стандартних гормональних процедур. Тим не менше, похідні естрогену інтенсивно досліджуються в клінічних випробуваннях, особливо тих, які не викликають тромбозу як побічний ефект. Хірургічна кастрація досі є одним із стандартних методів лікування запущеного раку простати.

Тестостерон відіграє значну роль у розвитку простати, розвитку раку передміхурової залози та прогресуванні. Виробництво Лейдіга в клітинах регулюється механізмом гіпоталамусового зворотного зв'язку через імпульсний відтік гонадотропного рилізинг-гормону (GnRH) через лютеїнізуючий гормон, що виробляється гіпофізом (LH), і фолікулостимулюючий гормон (FSH). Мета лікарської гормональної терапії - зменшити циркулюючий тестостерон, гальмуючи регуляторні процеси.

Синтетичні аналоги ЛГРГ (трипторелін, лейпрорелін, гозерелін, бусерелін) є конкурентними антагоністами гіпофізарних рецепторів, але до того, як відбувається насичення рецепторами, вони стимулюють витікання ЛГ і тимчасово підвищують рівень тестостерону в крові (спалах). Постійне введення пригнічує відтік у гіпофізі та зменшує вироблення тестостерону клітинами Лейдіга.

Антагоніст GnRH (дегарелікс) негайно блокує рецептори ЛГ та вироблення тестостерону, тому явища спалаху немає.

Блокада осі гіпоталамуса, гіпофіза, статевих залоз не призводить до повного усунення циркулюючого тестостерону, оскільки наднирники та жирова тканина відповідають за 15% циркулюючого в організмі андрогену. Антиандрогени пригнічують зв'язування продукуваного таким чином гормону з рецептором пухлинних клітин. Нестероїдні антиандрогени (флутамід, бікалутамід, нілутамід) блокують лише рецептори андрогенів передміхурової залози, тому при використанні в якості монотерапії рівень тестостерону в крові не змінюється, лібідо та потенція підтримуються. Стероїдні антиандрогени (ципротерону ацетат) мають центральний прогестагенний ефект на додаток до периферичного ефекту антиандрогену, що призводить до імпотенції та зниження лібідо.

У разі загальної андрогенної блокади (ТАБ) препарати центральної дії поєднуються з антиандрогеном, щоб забезпечити пригнічення як вироблення тестостерону, так і зв’язування з рецептором простати, що все ще циркулює. При використанні синтетичних аналогів ЛГРГ починають лікування антиандрогенами, щоб запобігти спалаху. Поточне фінансування не дозволяє проводити безперервне лікування ТАБ, і після відповідного зниження рівня тестостерону антиандрогени більше не використовуватимуться. У разі прогресування захворювання можливе повернення антиандрогенів, яке може бути ефективним. В даний час немає можливості для подальших маніпуляцій гормонами, заміни антиандрогенів через аномалії внутрішнього розподілу.

На жаль, в даний час безпечно доступна лише діюча речовина бікалутамід, яку багато людей не хочуть використовувати через її передбачувану роль у розвитку стійкості до гормонів.

Випадки, які не реагують на звичайну гормональну терапію, називаються резистентним до кастрації раком простати. На додаток до поточного фінансування, хіміотерапія (доцетаксел) є додатковим варіантом лікування. Це зменшує біль пацієнта та PSA, покращує якість життя та забезпечує перевагу виживання перед раніше застосовуваною хіміотерапією мітоксантроном. Доцетаксел доповнюється преднізолоном, який, як вважається, має протипухлинну активність. Ще одним новим варіантом хіміотерапії для пацієнтів, які прогресують після лікування доксетакселом, є кабазитаксел.

Після лікування доцетакселом можна використовувати абіратерон та ензалутамід на основі індивідуальних вимог щодо справедливості, які, враховуючи знання певних процесів механізму резистентності, представляють нове ефективне лікування. Дані літератури також продемонстрували ефективність абіратерону та ензалутаміду перед хіміотерапією доцетакселом. В Угорщині цей показник ще не фінансується, але доступний в окремих випадках через індивідуальний запит на справедливість - якщо хіміотерапія не може бути використана. Тривають клінічні випробування щодо можливості попереднього застосування абіратерону та ензалутаміду у поєднанні зі звичайною терапією.

Для симптоматичного лікування кісткових метастазів від раку передміхурової залози денозумаб можна вводити у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні, значно зменшуючи кісткові події та біль. Ra-223 - це новий радіоізотопний метод, доступний за допомогою унікального запиту на власний капітал [2]. Його ефект був не тільки симптоматичним, але й перевагою виживання перед найкращим симптоматичним лікуванням та плацебо.

В останні роки, щоб глибше зрозуміти патологію та гістологію раку передміхурової залози, проводяться великі дослідження, в результаті яких ми очікуємо не лише нових альтернативних методів лікування, але й більш точних знань пацієнта щодо вже доступні альтернативні варіанти лікування.

Малюнок 2 - Комбінована присутність гормоночутливих і гормоностійких клітин
у гістологічній знахідці

Важливою знахідкою є те, що рак передміхурової залози не є однорідним захворюванням, оскільки чутливі до гормонів і гормонорезистентні клітини одночасно присутні в гістологічній знахідці раку простати. Про цю знахідку повідомив Beltran у 2011 році (рисунок 2).

Це питання прийняття рішення для лікаря: якою терапією лікувати пацієнта; які критерії враховувати та яку терапію розпочинати. Це питання виникає з особливим значенням на пізній, метастатичній прогресуючій стадії раку передміхурової залози, коли правильний вибір терапії може призвести до надмірного виживання пацієнта, або неправильне рішення може призвести до втрати потенціалу для надмірного виживання. Алгоритм рішення чіткий: якщо є ознаки переважання гормоночутливих клітин, вибір гормонотерапії є гарним рішенням, але якщо переважання гормоностійких клітин є правильним вибором хіміотерапія (рис.3) .

Малюнок 3 - Запропонований алгоритм лікування раку простати

Важливо зазначити, що з клінічної картини можна зробити висновок про гормонорезистентність або гормональну чутливість раку простати. Якщо терапія АДТ першої лінії здатна затримати прогресування менш ніж на 1 рік, і рівень ПСА швидко зростає (подвоєний), рівні Глісона високі, слід очікувати, що реакція на гормональну терапію буде неадекватною, з виявить пухлинні клітини, тому в цьому випадку негайна хіміотерапія може дати пацієнтові додаткове виживання. Це спостереження було продемонстровано в дослідженні CHARTEED, де одночасне застосування гормонів та хіміотерапії однозначно збільшувало виживання пацієнтів порівняно з монотерапією (рис. 4).

Малюнок 4 - Результати виживання дослідження CHAARTED

Незважаючи на те, що за останні роки були досягнуті значні успіхи у фармакологічному лікуванні раку передміхурової залози, локально та метастатично обширний рак на сьогодні залишається невиліковною хворобою, хоча більш точні знання про захворювання, знання та доступ до варіантів скринінгу, новіші варіанти лікування ліки, завдяки яким очікується збільшення середньої виживаності.


БІБЛІОГРАФІЯ

[1] Колі М., Тиндалл Д. Дж.: Нові розробки в галузі медичного лікування раку передміхурової залози, Mayo Clin Proc, 2010; 85: 77–86.
[2] Проф. Д-р Іштван Сілвасі: Радіоізотопна терапія альфа-випромінювачами: успіх ізотопу Ra-223 у лікуванні кісткових метастазів раку простати, IME XIII. том 3 квітня 2014 року
[3] Белтран Х.: Молекулярна характеристика нейроендокринного раку простати та ідентифікація нових лікарських цілей, виявлення раку 2011; 1: 487-495
[4] Sweeney C., Chen YH, Carducci MA, et al.: Вплив на загальну виживаність (ХС) при хемогормональній терапії порівняно з гормональною терапією при чутливому до гормонів ново метастатичному раку передміхурової залози (mPrCa): рандомізоване дослідження під керівництвом ECOG III фази, J Clin Онкол, 2014; 32 (5 с): (доповнення; абстракція LBA2).