ВГС-інфекція - більше 20 років розвитку терапії

Анотація:

З часу відкриття вірусу гепатиту С (HCV) у 1989 році як причини гострого та хронічного гепатиту C (HC) терапія цієї хвороби значно просунулася. Лікування інтерфероном є золотим стандартом терапії для пацієнтів з ГК вже більше двох десятиліть. Ця так звана традиційна терапія викликала довготривалий вірусологічний відповідь (SVR) лише у 50% пацієнтів з генотипом 1 ВГС та у 80% пацієнтів з генотипами 2 і 3 з негативними наслідками для якості життя пацієнта та тривалості 24 до 48 тижнів. Сучасне пангенотипічне лікування, що складається з комбінації так званих прямих противірусних препаратів, ефективно для 95% пацієнтів усіх генотипів ВГС з мінімальними побічними ефектами.

років

Ключові слова: гепатит С, поліморфізм ВГС, противірусні засоби прямої дії

* Усі таблиці, графіки та малюнки, які є частиною статті, можна знайти у вкладеному PDF-файлі в кінці дослідження.

ВООЗ підрахувала, що у 2015 році 71 мільйон людей жили з хронічною ВГС-інфекцією у всьому світі (загальна поширеність: 1%) і що 399 000 померли від цирозу або гепатоцелюлярної карциноми. Окрім тягаря ВГС-інфекції, пов'язаної з наслідками печінки, ВГС викликає додаткове навантаження через супутні захворювання серед осіб з ВГС-інфекцією, включаючи депресію (1), цукровий діабет (2) та хронічні захворювання нирок (3). Частина цих захворювань безпосередньо пов’язана з ВГС і тому називається проявами екстрагепатиту. На ці прояви може вплинути лікування (4).

Механізм зараження

ВГС, що передається парентерально, потрапляє в печінку через кров. У синусоїдах печінки вірус може проходити фенестований ендотелій і контактувати з базолатеральною поверхнею гепатоцитів. Вступ клітини хазяїна ВГС - це складний багатоступеневий процес, що вимагає численних білків клітин хазяїна, таких як рецептор-поглинач класу В типу I (SCARB1), клаудін-1, оклюдин і тетраспанін CD81. Всі чотири фактори входу потрібно виражати на ВПЛ-чутливих клітинах (6). SCARB1 і CD81 зв'язується з глікопротеїном Е2 на поверхні віріона. Однак точна функція всіх чотирьох рецепторів клітин-господарів не ясна, і її експериментальних доказів бракує. Після зв’язування з поверхнею клітини та узгодженої взаємодії з факторами вступу ВГС поглинається ендоцитозом, опосередкованим клатрином.

Ніякої вакцини

Незважаючи на 20 років інтенсивних досліджень, вакцина для запобігання зараженню ВГС залишається невловимою. Різноманітність ВГС класифікується на сім генетично відмінних генотипів (ВГС 1–7), які відрізняються більш ніж на 30% на рівні нуклеотидів, та на більш ніж 50 підтипів, які відрізняються між 15% і 25% на рівні нуклеотидів у генотипах. Основним бар'єром для розвитку вакцин, широко активних противірусних препаратів та аналізів є високе генетичне різноманіття ВГС та його потенціал для швидкої адаптації до різних середовищ. ВГС знаходиться під постійним імунологічним тиском. Нейтралізуюча реакція антитіл господаря спрямована головним чином на білки оболонки вірусу Е1 та Е2, але вірус встигає втекти через велику пластичність у сильно мінливих регіонах цих білків. Ефективне націлювання на заповідні регіони (Фігура 1) в геномі може поліпшити дизайн вакцини. Поки розробка вакцини все ще перебуває на експериментальній стадії, розробка DAAD перейшла у клінічну практику.

ВГС - основи, які допомогли поліпшити терапію

Розуміння всіх аспектів життєвого циклу ВГС допомагає знайти стратегії терапії, орієнтовані безпосередньо на вірус. Прикладом цього підходу є відкриття участі miRNA-122 (miR-122) у ВГС-інфекції та подальша розробка препарату, який називається міравірсен. ВГС покладається на хазяїна miR-122 унікальним чином, оскільки miR-122 зв'язується з 5 ′ -нетранслируемой областю геному ВГС, що призводить до підвищеної стабільності останнього і, таким чином, збільшення реплікації. Miravirsen представляє перший препарат на основі РНК-інтерференції, який зараз проходить фазу II клінічних випробувань (7). Приглушення експресії miR-122 за допомогою Miravirsen, що призводить до деградації геному HCV, може бути рішенням для хворих на HC, стійких до сучасних пангенотипових схем.

Історія підвищення ефективності

Усі DAAD проти NS3 націлені на активний сайт протеази, але на цьому сайті було виявлено заміни, що викликають резистентність (11). NS5A - ще один кандидат на вірусний білок для інгібування. Цей багатофункціональний білок є важливим компонентом комплексу реплікації вірусу, який бере участь у регуляції реплікації та складі вірусної частинки.

Ці ліки (Таблиця 1) стали центральною частиною сучасної комбінованої терапії DAAD, але мають відносно низький бар'єр для розвитку вірусної резистентності (11). NS5B - це білок HCV, який функціонує як РНК-залежна РНК-полімераза і, отже, є мішенню для пригнічення реплікації вірусу. Основні дослідження полімерази NS5B дозволили генерувати ефективні аналоги нуклеозидів проти віріонів HCV з різними пангеномами. Великою перевагою є те, що він націлений на висококонсервативний фермент, а отже, у цьому випадку бар'єр для розвитку стійкості є високим. До цієї категорії відноситься препарат софосбувір, який застосовується при лікуванні всіх генотипів ВГС. Поєднання софосбувірусу з інгібітором NS5A вельпатасвірусом ефективно проти всіх шести генотипів ВГС (12,13). Станом на травень 2018 року FDA або EMA затвердили 13 противірусних препаратів прямої дії з чотирьох класів (Таблиця 1). Тому на сьогодні терапія ВГС, включаючи словацьку медичну практику, поєднує DAA відповідно до конкретного генотипу з найвищим рівнем ефективності згідно таблиці рекомендацій.

Подяки: Ця публікація є результатом реалізації проекту: Розробка центру передового досвіду для використання інформації про біомакромолекули для профілактики захворювань та покращення якості життя (ITMS 26240120027) за підтримки Оперативної програми НДДКР, що фінансується з ЄФРР.

Подяки: Ця публікація є результатом реалізації проекту: Розробка центру передового досвіду для використання інформації про біомакромолекули в профілактиці захворювань та покращення якості життя (ITMS 26240120027) за підтримки OPVaV з ЄФРР.