THE жовтяниця може мати кілька причин та механізмів у даного пацієнта. Виявлення їх є важливим діагностичним завданням.

рівень білірубіну

Некон'юговані (переважно непрямі) гіпербілірубінемії

Непряма, некон'югована гіпербілірубінемія обумовлена ​​підвищеною підготовкою або зниженням елімінації з печінки. Кожен стан може бути викликаний кількома причинами. Залежно від анатомічного розташування дефекту, це може бути передпечінкова або печінкова жовтяниця.

Посилена підготовка, praehepaticus icterus

Гемоліз. Підвищений розпад еритроцитів призводить до збільшення утворення та обміну білірубіну. Якщо швидкість утворення білірубіну перевищує печінкову здатність до елімінації, виникає некон’югована гіпербілірубінемія. Ця гіпербілірубінемія зазвичай не дуже важка при нормальній функції печінки, за винятком наявності значного гемолітичного кризу.

При стійкому гемолітичному стресі, будь то карпускулярний або екстракорпулярний гемоліз, кістковий мозок може збільшити еритропоез до восьми разів. З цього можна передбачити, що гемоліз сам по собі не викликає стійкої гіпербілірубінемії більше 68 мкмоль/л. Більше значення вказує на гемолітичний криз, включаючи порушення клітин внаслідок неповноцінного переливання крові, або припускає, що печінка є такою.

Неефективний еритропоез

У міру дозрівання еритроцитів під час ядерної екструзії виділяється невелика кількість гемоглобіну, який стає білірубіном, але в нормальних умовах він дуже малий. При різних захворюваннях, таких як мегалобластна анемія внаслідок дефіциту фолієвої кислоти або В12, великої таласемії, вродженої або набутої дизеритропоетичної анемії, посилюється утворення білірубіну внаслідок неефективного еритропоезу, досягаючи до 70% загального білірубіну. Цього достатньо для утворення помірної непрямої гіпербілірубінемії.

Вас також можуть зацікавити ці статті:

Інша причина

У разі широкомасштабної гематоми або інфаркту тканини білірубін може також утворюватися в позасудинному просторі, викликаючи тимчасову непряму гіпербілірубінемію. Це часто зустрічається у пацієнтів з політравмою.

Зниження поглинання печінки

Є дані, що крім основної причини помилки кон’югації білірубіну при синдромі Гілберта, також порушується засвоєння білірубіну гепатоцитами, хоча молекулярний фон ще не повністю вивчений. Деякі препарати, такі як новобіоцин, протитуберкулотичні засоби або рентгеноконтрастні речовини, також можуть викликати непряму гіпербілірубінемію, пригнічуючи засвоєння гепатоцитами білірубіну.

Зниження спряження

Фізіологічна жовтяниця новонароджених

До народження білірубін, що утворюється у плода, перетинає плаценту і виводиться печінкою матері. Після народження цю функцію повинна виконувати печінка плода, проте активність ферменту UGT1Al у печінці новонароджених все ще залишається низькою.

Хоча альтернативний механізм дозволяє некон'югованому білірубіну потрапляти в кишечник, бактеріальна флора ще не присутня, не утворюється уробіліноген, і білірубін повертається в печінку за допомогою ентерогепатичного кровообігу. У більшості новонароджених спостерігається фізіологічна непряма гіпербілірубінемія у 2-5 дні після народження, яка рідко перевищує 100 мкмоль/л і проходить протягом двох тижнів. Зрозуміло, що ступінь жовтяниці у недоношених дітей може бути ще більшою.

Якщо рівень білірубіну перевищує 300 мкмоль/л, потім перетинає гематоенцефалічний бар’єр, відкладається в базальних гангліях та в інших місцях мозку і може спричинити пошкодження нервової системи. Одним із способів запобігти цьому є кровообмін, іншим - світлотерапія. Це пов’язано з тим, що світло виробляє водорозчинний фотоізомер із білірубіну, який виводиться з жовчю.

Набутий розлад кон’югації

При тяжкому гепатиті та цирозі було продемонстровано незначне зниження здатності кон’югації. Деякі препарати, такі як прегнандіол, новобіоцин, левоміцетин та гентаміцин, можуть спричиняти непряму гіпербілірубінемію, пригнічуючи фермент UGT1Al.

Кон'югація білірубіну може інгібуватися певними жирними кислотами, які виділяються з грудним молоком у гіпербілірубінемічних новонароджених (жовтяниця грудного молока). Індукована жовтком жовтяниця відрізняється своїм патомеханізмом від тимчасової сімейної неонатальної жовтяниці (синдром Люсі-Дісколла), спричиненої інгібітором UGT1A1, виявленим у крові матері.

Спадкові порушення кон'югації білірубіну

В їх основі лежить дифосфат уридину мутації гена, що кодує глюкуронілтрансферазу. Стародавні ферменти сімейства UGT кон'югують багато субстратів з глюкуроновою кислотою, роблячи їх водорозчинними, забезпечуючи секрецію жовчі. Гени UGT2 кодують стероїди, ферменти, які глюкуронідують жовчні кислоти. Кон'югація білірубіну контролюється генами UGT1 у хромосомі 2 (2q37), які також дозволяють глюкуронідувати багато інших ксенобіотиків.

Синдром Гілберта

Це найпоширеніший стан, пов’язаний із вродженим розладом кон’югації з непрямою гіпербілірубінемією, раніше відомою як хвороба Гілберта, але оскільки вона, як було доведено, є доброякісною, нешкідливою патологією, зараз ми використовуємо лише термін синдром Гілберта. Знання про відхилення є важливим, оскільки воно зустрічається у 5-7% населення, оскільки провідним симптомом є жовтяниця, яка турбує «пацієнта» та його оточення, а також тому, що при призначенні певних ліків потрібна обережність.

Гіпербілірубінемія, як правило, помірна, при цьому білірубін у сироватці крові в більшості випадків становить близько 50 мкмоль/л, але може бути нижчим або вищим. Різна ступінь гіпербілірубінемії частково пояснюється генетичною мінливістю, але також спостерігаються значні коливання у даного пацієнта. У 25% пацієнтів рівень білірубіну в сироватці крові тимчасово є нормальним, навіть після тривалого спостереження. Це давнє клінічне спостереження, що гіпербілірубінемія збільшується під час голодування або зменшення споживання калорій, стресу, вживання алкоголю, інтеркурентних захворювань або фізичних навантажень, тоді як вона зменшується при збільшенні споживання калорій або індукторів ферментів. Невідповідність найчастіше спостерігається навколо статевого дозрівання і частіше спостерігається у чоловіків.

Діагноз підтверджується голодом або підвищення рівня білірубіну після прийому нікотинової кислоти, однак за відсутності терапевтичних наслідків використання цих тестів на практиці не є необхідним. Клінічної картини, негативу решти печінки достатньо для діагностики. Цікаво, що у деяких пацієнтів також може спостерігатися гемоліз, на що вказує помірний ретикулоцитоз, але точна причина невідома.

При синдромі Гілберта глюкуронізація більшості ксенобіотиків є нормальною, за винятком іридотекану (CPT-11) та його метаболіту (SN-38), що застосовуються в онкотерапії. Застосування іридотекану у таких пацієнтів може спричинити сильну діарею та мієлосупресію. Деякі повідомлення свідчать про те, що також слід уникати естрадіолу бензоату, ацетамінофену, толбутаміду та рифампіцину.

Синдром Криглера-Найджара I типу.

Це захворювання характеризується дуже високим рівнем непрямого білірубіну (350-700 мкмоль/л) з неонатального віку, що обумовлено повною відсутністю активності UGT1A1, утворенням глікуроніду блірубіну. Вперше це було описано в 1952 р. Із випадком 0,6-1,0/1 млн. Хвороба успадковується аутосомно-рецесивно. У типі IA ген UGT1 становить 2-5. мутація екзонів, при типі IB мутація Алексона викликає проблеми.

У період перед фототерапією більшість пацієнтів померли від новонароджених або дитинства через білірубінову енцефалопатію (Kernicterus). Лікування фенобарбіталом не допомагає. Легке лікування (12 годин на добу), пригнічення гемоксигенази, зв’язування некон’югованого білірубіну з кишечником альтернативним шляхом можуть допомогти, але загоєння відбувається лише в результаті трансплантації печінки. У майбутньому ця хвороба може стати проблемою для генної терапії.

Синдром Криглера-Наджара II. типу

Що стосується підвищеного рівня білірубіну та ступеня дефекту кон'югації, він стоїть між синдромом Криглера-Найджара I типу та синдромом Гілберта. Як правило, рівні білірубіну знаходяться в межах 100-400 мкмоль/л, хоча можна виявити невелику кількість активності UG-T1A1, але менше 10% від норми. Такі пацієнти можуть зрозуміти дорослість. У разі стресу, інтеркурентної інфекції рівень білірубіну продовжує зростати. Лікування фенобарбіталом, яке проводиться один раз на день ввечері, зазвичай достатнє для підтримки рівня білірубіну.

Кон'югована (переважно пряма) гіпербілірубінемія

Переважно за домовленістю називається кон'югованою гіпербілірубінемією, якщо кон'юговано більше 50% білірубіну. У такому випадку найголовніше - визначити, чи є бар’єр для відтоку жовчі, оскільки його потрібно швидко усунути. Паренхіматозне порушення функції печінки може збільшити як кон'югований, так і некон'югований рівень білірубіну. Багато гострих та хронічних захворювань печінки викликають жовтяницю з кон'югованою гіпербілірубінемією, не зачіпаючи великі жовчні протоки.

Відомо, що кілька вроджених захворювань із прямою гіпербілірубінемією спричинені мутаціями генів, що кодують ферменти, що беруть участь у секреції білірубіну. При деяких захворюваннях, пов’язаних з холестазом, таких як доброякісний рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз та прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз, порушується не тільки секреція білірубіну. На тлі цього також був підтверджений генетичний дефект.

Hepaticus icterus

Синдром Дубіна-Джонсона

Це аутосомно-рецесивно успадковане доброякісне відносно рідкісне захворювання, спричинене мутацією гена, що кодує АТФ-залежний білок-транспортер, MRP2 (мультирезистентний асоційований білок) в каналулярній мембрані жовчі. Описано кілька мутацій, які пояснюють різну тяжкість дефекту. Через секрецію прямий білірубін накопичується, а жовчні кислоти - ні. Загальний рівень білірубіну зазвичай становить від 34 до 85 мкмоль/л, але може бути близьким до норми і може досягати сотень. Домінуюча пряма гіпербілірубінемія підозрюється у закупорюванні жовтяниці, однак лужна фосфатаза (ALP) також призводить до нормалізації GGT та інших проблем з печінкою.

Це характерно для захворювання, що коричневий пігмент осідає в лізосомах печінки, що, як і «чорна» печінка, також видно макроскопічно, але це не викликає функціональних порушень. Діагностичне значення має те, що, хоча кількість копропорфірину в сечі є нормальним, ізомер I присутній понад 80%, на відміну від здорових, де частка ізомеру III становить 75%.

Ступінь гіпербілірубінемії інтеркурентні захворювання, прийом оральних контрацептивів або під час вагітності. Окрім жовтяниці, фізичний висновок є негативним, винятковим є гепатоспланомегедія. Порушується також секреція певних органічних молекул аніонів, таких як холецистографічний контрастний агент або бромосульфалеїн (BSP). Коли BSP все ще використовувались для діагностики, було помічено, що рівень крові знову підвищувався через 90 хвилин після зникнення з крові, що пояснювалося рефлюксом із гепатоцитів. Це специфічне явище рефлюксу не спостерігається для індоціанінового зеленого.

Синдром ротора

Для синдрому Дубіна-Джонсона також рідше зустрічається з аутосомно-рецесивним успадкуванням, також спричиненим порушенням секреції кон'югованого білірубіну. Деякі відмінності від першого полягають у тому, що в печінці немає коричневого пігменту, що виводиться пероральний холецистографічний контрастний агент, що кількість копропорфірину в сечі вища і що частка ізомеру 1, хоча і вище, не досягає 70%. Це не вимагає лікування.

Доброякісний, рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз (BRIC)

Рідкісне захворювання, що характеризується сверблячкою та жовтяницею, що характеризується періодичними епізодами. Типовий епізод починається з легкої втоми, слабкості, підвищення рівня трансаміназ, а потім підвищення рівня лужної фосфатази та кон'югованого білірубіну, свербіння та помітної жовтяниці. GGT - це нормально.

Епізоди в дитинстві а також вони можуть початися в зрілому віці, тривати кілька тижнів або місяців, а потім пройти безслідно. Немає аномальної різниці між окремими епізодами, лабораторні дані є нормальними. Перший один-два епізоди часто неправильно діагностують як вірусний гепатит.

Це сімейне захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Доброякісний, ніколи не призводить до цирозу, однак гіпербілірубінемія та нестерпний свербіж рідко бувають настільки сильними та тривалими, що потрібна трансплантація печінки.

Хвороба спричинена мутацією нещодавно ідентифікованого гена FIC1. Цікаво, що цей ген сильно експресується в тонкому кишечнику і лише слабо в печінці, виявляючи незначну схожість з генами, що регулюють процеси секреції жовчі. Це член сімейства АТФази Р-типу, який транспортує амінофосфоліпіди із зовнішньої пластинки різних клітинних мембран у внутрішню.

Прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (ФІК)

Назва позначає три подібні синдроми з точки зору фенотипу. Тип FIC 1 ідентичний описаній раніше хворобі Байлера, яка починається з холестазу в ранньому дитинстві, викликає недоїдання та затримку росту і призводить до кінцевої стадії цирозу навіть у дитячому віці. Хвороба спричинена мутацією гена ATP8B1, що кодує білок FIC1, але функціональний взаємозв’язок між білком FIC 1 та холестазом поки не відомий.

Тип FIC 2 викликаний мутацією гена ABCB11, що кодує білок, що виводить жовчну сіль (BSEP), основним експортером жовчних кислот, білком, що виділяє жовчну сіль в епеканалікулі.

Тип FIC 3 спричинений мутацією MRD3. Функція цього транспортера - секреція фосфоліпідів через жовчні протоки в жовч. Загальновідомо, що фосфоліпіди відіграють важливу роль у формуванні холестерину та міцелію жовчних кислот, у виведенні цих речовин. Можливо, це пояснює, хоча, хоча клінічна картина прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу схожа у всіх трьох типах, значне збільшення ГГТ спостерігається лише у 3 типу.

Вагітність внутрішньопечінковий холестаз

Зазвичай це відбувається в третьому триместрі вагітності і характеризується свербінням, прямою гіпербілірубінемією та високою лужною фосфатазою, яка розсмоктується протягом декількох тижнів після пологів. Повторність симптомів при сімейному накопиченні та повторній вагітності свідчить про генетичний фон, що пояснюється мутаціями в генах ABCB4 (також відомий як MDR3), ABCB11 (BSEP) та ATP8B1 (FIC1).

Холестаз, спричинений пероральними інгібіторами, також часто зустрічається у таких жінок. Стан схильний до передчасних пологів та вищої смертності плода. Лікування урсодезоксихолевою кислотою має сприятливий ефект. У важких випадках може знадобитися раніше розпочати роботу.

Паренхіматозні захворювання печінки

Гострі та хронічні захворювання печінки різної етіології можуть викликати жовтяницю. Пошкодження печінки викликають вірусні гепатити, алкоголь, деякі ліки, токсичні речовини, грибкові отруєння, аутоімунні гепатити, метаболічні захворювання та цироз різної етіології через жовтяницю. Пошкодження холангіоклітин викликає жовтяницю, наприклад, через первинний біліарний цироз (PBC) і, частково, на запущені стадії PSC, бактеріальний холангіт, спірохета-інфекція, деякі ліки, саркоїдоз, лімфоми та промислові токсини.

Постгепатична (оклюзійна або механічна) жовтяниця

Рання діагностика та видалення прикусу дуже важливі для запобігання подальшим вторинним пошкодженням. Хвороби, пов’язані з болем, зазвичай з’являються раніше, ніж безболісні. Атрезія жовчних шляхів стає очевидною у віці новонароджених. Типовими причинами обструктивної жовтяниці є холедохолітіаз, стриктура жовчі, жовчна пухлина, пухлина Клацкіна, склерозуючий холангіт, кіста холедоха, глист (аскарида), жовчна компресія, панкреатит, пухлина підшлункової залози.