Магістр Ліцензія Джованна Контрерас Рура

пуринів

Національний центр медичної генетики (CNGM). Гавана Куба.

Ключові слова: вроджені помилки в обміні речовин, сечова кислота, пурини.

Ключові слова: вроджені помилки в обміні речовин, сечова кислота, пурин.

Вроджені помилки в метаболізмі пуринів (EIM) - це група захворювань, що характеризуються аномальними концентраціями цих сполук та/або їх метаболітів у клітинах або біологічних рідинах через низьку або високу активність ферментів, що беруть участь у метаболізмі (синтез, відновлення та деградація) пуринових основ (рис.). Вони недостатньо відомі і часто не повідомляються та не згадуються в загальній літературі, а також у бібліографічних оглядах, присвячених іншим EIM. Через це вони становлять діагностичну проблему в медицині, разом з тим, що справжня частота та поширеність цих захворювань не ясна, оскільки лише обмежена кількість центрів досліджує ці дефекти. Оскільки клінічні ознаки та симптоми надзвичайно різноманітні, а деякі біохімічно уражені пацієнти протікають безсимптомно, більшість пацієнтів із цими захворюваннями не діагностуються. Крім того, клінічно ці дефекти нелегко розпізнати, оскільки симптоми неспецифічні, що призводить до недооцінки та що пацієнти не отримують доступного лікування відповідно до сучасного розвитку науки. 1-6


Хімічна структура пуринів

Пурини - це азотисті основи, тобто ароматичні гетероциклічні органічні сполуки. Його хімічна структура складається з 2 злитих кілець, одного з 6 атомів, а іншого з 5. Загалом ці кільця мають 4 азоти, 3 є основними, а інше - ні. Вони не розчиняються у воді при фізіологічному pH. Всі азотисті основи є слабкими основами (іонізуються при рН 9-10), хоча кетогрупи (= O) можуть таутомеризуватися до енолу (-OH) і надати їм деяку кислотність. Аденін є найосновнішим з усіх, а сечова кислота кисла завдяки 3 кетогрупам. При 260 нм усі основи поглинають ультрафіолетове (УФ) світло, максимальна довжина хвилі коливається від 259 нм (гуанін) до 276 нм (цитозин). 7-9

Дві основи нуклеїнових кислот - аденін (6-амінопурин) та гуанін (2-аміно-6-оксо-пурин) отримують з пурину. У ДНК ці основи зв'язуються з комплементарними їм піримідинами, тиміном (2,4-діокси-5-метилпіримідином) та цитозином (2-окси-4-амінопіримідином) через водневі зв'язки: A = T та Ga, ідентичні C. У рибонуклеїні кислоти (РНК), комплементом аденіну є урацил (2,4-діоксипіримідин), замість тиміну: A = U і Ga, ідентичні C.


EIM пуринів

На сьогоднішній день описано 27 дефектів метаболізму пуринів та піримідинів із широким розмаїттям симптомів, починаючи від імунодефіцитів і закінчуючи неврологічними розладами, анемією, затримкою росту, артритом і навіть раком. У пуриновому метаболізмі ссавців сечова кислота є кінцевим продуктом біосинтезу de novo, відновлення та деградації пуринів (рис.). Концентрація сечової кислоти в плазмі та сечі, що знаходиться за межами контрольних діапазонів, може призвести до дефектів метаболізму пуринів. 1-6,10-14

У більшості дефектів метаболізму пуринів характер успадкування є аутосомно-рецесивним, саме тому він вражає клінічно гомозиготних осіб, хоча є деякі дефекти, при яких успадкування пов’язане з аутосомно-домінантною х-хромосомою. 1-6,10-12 Діагностика пуринового ІМД дуже складна, оскільки загалом клінічні прояви стосуються багатьох медичних спеціальностей та систем (неврологічної, імунної, гематологічної, ниркової та інших), існує безліч варіантів захворювання, а також відсутність клінічного мислення в деяких випадках через відсутність необхідних знань та швидких лабораторних методів. 6,10,11,13,14

Ці ІМД включають групу розладів із значним клінічним впливом. Широка варіативність клінічних проявів дозволяє нам стверджувати, що пошук цих розладів не може бути обмежений лише невеликою групою чітко визначених пацієнтів. Крім того, скринінг на аномальні пуринові профілі слід проводити у кожної людини з такими симптомами: проблема нирок невідомого походження, розумова відсталість з неврологічними проявами, затримка росту, рецидивуючі інфекції, самокалічення, імунодефіцити невідомого походження, незрозуміла гемолітична анемія, подагричний артрит, побічні реакції на аналоги пурину та фактори ризику сімейної історії та спорідненості. 1-6,10-14 Неспецифічний характер клінічних ознак та мінливий вік, у якому ці захворювання починають проявлятися, роблять аналіз пуринів важливою частиною для розуміння системи, яка дозволяє проводити селективний скринінг цих ЕІМ. Ретельне використання цих програм неминуче виявить діагностичні профілі.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму нуклеопротеїнів або пуринів (рис.), Які є складовими нуклеїнових кислот ДНК і РНК. Він утворюється внаслідок дії на них іншого продукту, званого ксантином, що утворюється, в свою чергу, активністю ферменту ксантиноксидази (XO). Він синтезується в печінці, і рівень крові в основному залежить від синтезу, ендогенного катаболізму пуринів (що містяться в тканинах і які переходять у кров при їх розщепленні), а також від надходження екзогенних пуринів (через дієту). Сечова кислота виводиться переважно нирками через сечу. 1-6,10-14

Якщо рівень сечової кислоти підвищений, лікар повинен виключити проблему з нирками або перевірити, чи не відбувається в організмі масивне руйнування тканин, що відбувається, наприклад, у хворих на рак. Нормальний рівень сечової кислоти становить від 2,4 до 6 мг/дл (161 і 403 мкМ) у жінок та від 3,4 до 7 мг/дл (228 та 470 мкМ) у чоловіків. Ці значення можуть відрізнятися залежно від лабораторії. 15 Коли рівень сечової кислоти перевищує 7 мг/дл (470 мкМ), це називається гіперурикемією. Його причина може бути екзогенною через вживання їжі, яка особливо багата на нуклеопротеїни, таких як червоне м’ясо, нутрощі тварин, ковбаси, молюски, горіхи тощо; або ендогенні, внаслідок зміни метаболізму пуринів, сечова кислота яких є кінцевим продуктом.

Незалежно від походження гіперурикемії, важливо контролювати її та підтримувати рівень сечової кислоти на рівні, який не шкодить здоров’ю, хоча нещодавно було описано нейропротекторну дію сечової кислоти. Згідно з дослідженням, опублікованим у 2002 році Клінічним інститутом захворювань нервової системи лікарні Клініко де Барселона, виділяється, що "сечова кислота є природним антиоксидантом, тобто вона бореться із надлишком вільних радикалів у мозку, які є такими шкідливий у випадках інфаркту мозку ". Збільшення 1 мг сечової кислоти на кожен дл плазми здатне поліпшити прогноз інсульту на 12%. 16.17

Розвиток методів хроматографічного розділення зіграв важливу роль у вивченні, дослідженні та діагностичному прогресі більшості EIM. Серед найбільш використовуваних методів: високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) з УФ-детектуванням та/або мас-спектрометрією (МС); тонкошарова хроматографія (ТШХ); і газова хроматографія в поєднанні з мас-спектрометрією (GC-MS). Більшість пуринових ЕІМ діагностуються за допомогою ВЕРХ з ультрафіолетовим детектуванням, оскільки ці сполуки та похідні мають гідрофільну поведінку та сильну абсорбцію. Крім того, цей аналітичний метод має меншу вартість у порівнянні з ферментативними методами. TLC та GC-MS мають обмежене використання для діагностики цих дефектів. 3-6,10-14


Тип зразка

Лабораторний діагноз більшості пуринових ІМЕ базується на наявності аномальних концентрацій метаболітів у сечі, плазмі або еритроцитах. Це бажано проводити шляхом аналізу профілів виведення сечі. Сеча є вибіркою для скринінгу на ці дефекти, оскільки всі відходи накопичуються в цій рідині. Визначення співвідношення сечової кислоти/креатиніну в сечі є основним критерієм діагностики. 5,6,10-14 Як правило, дослідження пуринових ЕІМ починаються з кількісного визначення сечової кислоти в сечі та сироватці, оскільки це кінцевий продукт метаболізму пуринів у людини, і оскільки він може бути змінений не тільки в пуримових ЕІМ, але також при інших супутніх захворюваннях та клінічних станах. Однак даних та інформації про ненормальний рівень сечової кислоти у літературних звітах мало, вони суперечливі і, як правило, заплутані. 4-6,10-14

Переваги діагностики

Деякі пуринові ЕІМ не мають встановленої терапії, а деякі проходять клінічні випробування. Серед заходів, що застосовуються, в деяких випадках є використання алопуринолу або фебуксостату (інгібітори XO) для зменшення виробництва погано розчинних продуктів (ксантину, 2,8-DHA або сечової кислоти), використання урикозуричних препаратів (урати блокатори всмоктування), такі як пробенецид та сульфінпіразон, вживання великої кількості рідини, дієта з низьким вмістом пуринів та підлуження сечі, щоб запобігти кристалізації цих сполук. 3-6,10,11,13-15


Порушення сечової кислоти

Нижче наведено деякі категорії, в яких сечова кислота та інші маркери змінені, фермент впливає, основні клінічні ознаки, спадковість, а в деяких випадках і лікування.

Гіперурикемія та гіперурикозурія: Ця категорія включає дві групи:

1. EIM пуринів, де перевиробництво сечової кислоти відбувається внаслідок зміни активності ферменту (таблиця 1):

  • Підвищена або недостатня активність ферментів у реакціях синтезу de novo (рис.).
  • Дефіцит на шляху утворення монозинфосфату інозину (ІМФ) з аденозинмонофосфату (АМФ) у пуриновому нуклеотидному циклі.

Таблиця 1. Гіперурикемія та гіперурикозурія, пуриновий ІМД