Загальний змінний імунодефіцит - це вроджений імунодефіцит із високим ступенем клінічної мінливості, який може спостерігатися не тільки у дітей, але і у дорослих.

найпоширеніший

Глосарій:

  • аутоімунна гемолітична анемія: анемія внаслідок порушення еритроцитів внаслідок аутоантитіл
  • цитопенія: зменшення клітинних елементів (клітин крові) в циркулюючій крові
  • гастрит: запалення слизової шлунка
  • імунна тромбоцитопенія (ІТП): зменшення кількості тромбоцитів за рахунок антитіл
  • нейтропенія: зменшення кількості гранулоцитів (пелюсткові лейкоцити)

Загальний змінний імунодефіцит - це вроджений стан імунодефіциту з високим ступенем клінічної мінливості, який може спостерігатися не тільки у дітей, але і у дорослих. Окрім інфекцій, поширеними є також аутоімунні захворювання та пухлини, що виникають внаслідок порушення імунної регуляції, що ускладнює розпізнавання захворювання.

CVID (загальний змінний імунодефіцит) в першу чергу характеризується зниженням рівня сироваткового імуноглобуліну та порушенням або відсутністю патоген-специфічних антитіл. Хвороба, хоча і відносно рідкісна (зустрічається в межах від 1:25 до 1:50 тисяч у різних звітах), все ще вважається найважливішим первинним (вродженим) дефіцитом антитіл. Захворювання може виникнути в будь-якому віці, але діагноз не можна ставити до 4 років, оскільки фізіологічно слабша реакція імунітету та індивідуальні відмінності через дозрівання імунної системи можуть ввести в оману. Переважна більшість пацієнтів діагностується в молодому зрілому віці (у віці від 20 до 40 років), але нерідкі випадки, коли захворювання виявляється пізніше, навіть у літньому віці. Діагностика ускладнюється тим, що клінічна картина дуже різноманітна і першими симптомами захворювання можуть бути не просто інфекції (інфекції). CVID може приймати різні форми, такі як інфекції, хронічні захворювання легенів, аутоімунні захворювання, захворювання кишечника та печінки, гранулематозні ураження та збільшення селезінки. Також існує більший ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Симптомам майже тисячі пацієнтів, проаналізованих у базі даних Європейського товариства з імунодефіцитів (ESID), передувала пневмонія (пневмонія) (32%), а потім аутоімунітет (29%), спленомегалія (26%) та бронходилатація (23%) ).%) слідували. Пацієнтами часто опікуються отоларингологи, гастроентерологи, ревматологи, пульмонологи чи інші спеціалісти через проблеми, характерні для даної галузі техніки, але жодного імунодефіциту, що лежить в основі, не виявлено. Приблизно в 5% випадків пацієнти не заражені інфекцією. Таким чином, діагностика часто затягується; Зазвичай між проявом симптомів та діагностикою проходить 4-6 років.

CVID в першу чергу обумовлений порушенням у дозріванні В-лімфоцитів, відповідальних за вироблення антитіл, і, отже, відсутністю вироблення антитіл. Однак у деяких випадках імунна недостатність є глибшою: вона впливає на функцію Т-лімфоцитів і, отже, включає важку імунну дисрегуляцію (імунна дисрегуляція) і може розглядатися як комбінований імунодефіцит (ІМД), а не просто синдром дефіциту антитіл. Отже, хвороба є швидше сумішшю різних форм хвороби, які можна розрізнити, дізнавшись про генетичне походження. Загальна кількість В-лімфоцитів є нормальною у більшості пацієнтів, однак деякі типи В-клітин пам'яті, які відповідають за вироблення антиген-специфічних антитіл IgG та IgM після повторних (вторинних) антигенних стимулів, відсутні або зменшені. Для діагностики захворювання використовується міжнародно визнана система критеріїв.

Найбільший прогрес у розумінні передумов CVID був досягнутий завдяки впровадженню та розповсюдженню нових процедур діагностики генів (NGS).

Виходячи з клінічної історії та звичайних імунологічних досліджень, 90% хворих на ІВВД не мають родичів у родині із захворюваннями імунодефіциту. Близько 10% мають стан з дефіцитом CVID або іншого антитіла (наприклад, ізольований дефіцит IgA, дефект підкласу IgG, специфічний розлад виробництва антитіл), що свідчить про сімейну участь. Моногенний (одногенний) фон також може бути виявлений приблизно у 10%; інші випадки не можуть бути описані традиційним процесом успадкування, але ми повинні припустити складні генетичні відмінності, роль генів, що модифікують захворювання, набутих епігенетичних, екологічних та інших змін (наприклад, поліморфізми генів - варіанти генів).

«Гени CVID» кодують білки, які відповідають за зв’язок, передачу сигналів, регуляцію клітинної активації та загибель (апоптоз) клітин між клітинами імунної системи, тому не дивно, що їх дефект іноді має серйозні клінічні наслідки.

Неоднорідне (різноманітне) генетичне тло підтверджується спостереженнями, що між пацієнтами з однаковим генетичним фоном існує суттєва різниця у експресії генів та клінічному вигляді. Близько 90% випадків є спорадичними (випадковими) і в багатьох випадках запізнюються. Зростають також дані про клінічну картину певних мутацій CVID. Враховуючи його початковий клінічний вигляд, імунні характеристики та генетичний фон, також може бути зроблений обережний прогноз, який може сприяти своєчасному виконанню терапевтичного втручання, такого як трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Крім того, діагностика на основі NGS виявляє мутації, на наслідки яких можуть впливати препарати, розроблені для інших цілей (наприклад, у разі мутації CTLA4 пацієнт може протікати безсимптомно, застосовуючи злитий білок CTLA-4 у ревматології, абатацепт).

Лабораторне дослідження складається головним чином із визначення рівня імуноглобуліну в сироватці крові, інші лабораторні відхилення можуть мати місце залежно від клінічних симптомів. Оскільки реакція на вакцини неадекватна через зменшення клітин пам'яті, доцільно визначати рівень антитіл, що утворюються після щеплень (наприклад, дифтерія, правець та пневмококові антитіла). Визначення підгруп лімфоцитів (клітини В, Т та NK) зараз є основним діагностичним тестом. Детальна оцінка не повинна пропускати внутрішнього медичного обстеження для виключення вторинного (вторинного, придбаного) дефіциту антитіл, а також наслідків минулих інфекцій (наприклад, дослідження зображень для виявлення хронічного синуситу, бронходилатації або дихальної функції для реєстрації функції легенів) .

Подальше обстеження слід проводити в центрах, де крім детальної імунодіагностики доступні терапевтичні можливості (наприклад, звичайна замісна терапія імуноглобулінами), а також може бути надана повна амбулаторна допомога та, при необхідності, лікарняна допомога.

Інфекції (інфекції)

Найвідомішою клінічною формою є т.зв. інфекційна форма, яка включає близько чверті пацієнтів. Через відсутність захисних антитіл інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів та кишкові інфекції стоять на передньому краї в клініці. У багатьох випадках бронходилататори вже присутні на момент постановки діагнозу, тому важливо проводити сканування КТ (комп’ютерна томографія) спочатку та через рівні проміжки часу.

За даними чотирирічного дослідження, проведеного майже п’ятсот пацієнтів, майже у всіх пацієнтів (94%) були повторні інфекції, але у 32% були лише інфекційні ускладнення. Прогноз кращий лише при інфекційних формах, ніж при інших формах захворювання. Респіраторні інфекції в основному спричинені вірусами та капсульними бактеріями, при цьому кишкові збудники включають норовірус, Campylobacter jejuni, Salmonella, Giardia lamblia, Helicobacter pylori, цитомегаловірус та Cryptosporidium.

Хронічні кишкові інфекції призводять до порушення всмоктування та збільшення втрати білка; останній ще більше знижує і без того низький рівень імуноглобуліну в сироватці крові. Однак значна частина кишкових симптомів не має інфекційного походження.

Якщо інфекції не супроводжуються ускладненнями та іншими проявами CVID, майже нормальні та високі дози заміщення імуноглобуліну можуть забезпечити майже нормальні базові концентрації IgG, щоб уникнути бронходилатації або інших легеневих ускладнень, з чудовим прогнозом.

Шлунково-кишкові симптоми

Близько 40% пацієнтів мають шлунково-кишкові симптоми, а 15% - хронічні кишкові захворювання. Неінфекційні проблеми, що зачіпають кишковий тракт, представляють значні діагностичні та терапевтичні труднощі та значною мірою визначають якість життя пацієнтів. Зовнішній вигляд, що впливає на кишковий тракт, особливо несприятливий, оскільки пошкодження слизової оболонки кишечника не тільки зменшує всмоктування їжі, але й ініціює втрату імуноглобуліну. Чутливість до глютену та запальні захворювання кишечника є загальним явищем, і в поєднанні з CVID часто не реагують на звичайні дієтичні та медикаментозні засоби. Інші шлунково-кишкові аутоімунні прояви можуть включати пернициозную анемію (anemia perniciosa), хронічний активний гепатит та стеноз жовчних проток (склерозуючий холангіт). Ці умови також сприяють розвитку вторинного раку.

Проліферація лімфоїдів, гранулематозні та аутоімунні захворювання

Проліферація лімфатичної тканини (лімфопроліферація) викликає аномалії не тільки в органах черевної порожнини (печінка, збільшення селезінки, потовщення кишечника), але і в інших регіонах тіла. Ураження легенів заслуговує на особливу увагу не тільки через підступний вигляд, але й через швидке прогресування без лікування. У часто безсимптомного пацієнта візуалізація грудної клітини (КТ) виявляє значні зміни легенів, чіткі ознаки інтерстиціальної хвороби легенів (рубцювання тканин між повітряними мішечками) та утворення гранульоми. Гранульома - це клітинна реакція, при якій організм намагається знищити певні антигени, які він розпізнає як чужорідних, оточуючи їх фагоцитами. Окрім легенів, гранулематозні ураження поширені в лімфатичних вузлах, селезінці, печінці та кишечнику, але можуть також з’являтися в будь-яких органах, таких як центральна нервова система, око та шкіра, і їх іноді важко відрізнити від інших хворобливі процеси. Походження захворювання не ясне, збудник захворювання виявляється рідко. Їх наявність свідчить про порушення імунорегуляції та часто асоціюється з аутоімунними проявами.

На жаль, у таких випадках перебіг захворювання набагато непередбачуваніший, а виживання ще більш несприятливим при відповідній заміні імуноглобуліну. Однак дуже хороші результати можна отримати з ритуксимабом (анти-CD20 антитіло).

Інші аутоімунні симптоми та злоякісні новоутворення

Завдяки імунній регуляції аутоімунні явища дуже поширені при первинних імунодефіцитах. CVID не є винятком, оскільки за даними кількох досліджень частота аутоімунності становить близько 29-50%. Найпоширеніші гематологічні розлади (аутоімунна гемолітична анемія * або цитопенія *, такі як імунна тромбоцитопенія/ІТП/або нейтропенія *) дуже поширені самі по собі, як перший симптом захворювання. Тільки ІТП з’являється у 6-14% пацієнтів під час перебігу захворювання.

Інші аутоімунні прояви варіюються від більш легких уражень, таких як пляма або повне облисіння (алопеція) або розвиток пігментованих плям (вітіліго) до аутоімунних захворювань усього тіла (системних). Патогенез аутоімунітету ще не з’ясований до кінця, але все більше випадків ми знаходимо основний механізм.

Частота ракових захворювань на CVID також вища, ніж у здорового населення. Підвищена сприйнятливість до пухлини може бути пов’язана з декількома факторами, деякі з яких зумовлені зміненою імунною функцією організму, а деякі з них невіддільні від механізму запалення внаслідок хронічних інфекцій (наприклад, хронічна хелікобактерна інфекція, атрофічний гастрит * та ін.) .

Найбільш поширеними пухлинами є рак шлунка (карцинома) та В-клітинні неходжкінські лімфоми; частота останніх у різних дослідженнях становить між 6-13%. Іноді лімфома є першим проявом ІМТ. У деяких випадках лімфоми рідко проводять (аутологічну) трансплантацію кісткового мозку власними клітинами кісткового мозку, а (алогенну) - клітинами кісткового мозку іншої людини, якщо лімфома це вимагає. В останньому випадку генетичний фон імунодефіциту також коригується.

Лікування CVID полягає головним чином у застосуванні довічного заміщення імуноглобуліну, лікуванні інфекцій та застосуванні імунодепресивних препаратів у разі аутоімунних явищ та утворення гранульоми.

Не тільки лікування представляє багато труднощів з точки зору терапевтичної відповіді, але необхідні - і часто довготривалі - імунодепресивні препарати у пацієнтів із ослабленим імунітетом ще більше підвищують сприйнятливість до інфекцій, чого слід уникати, особливо у цих пацієнтів.

За допомогою препаратів для внутрішньовенного введення імуноглобуліну (IVIG), які вводяться кожні 3-4 тижні, рівень IgG у сироватці може швидко нормалізуватися. Численні дослідження показали, що високі дози IVIG можуть зменшити частоту інфекцій та кількість днів, проведених у лікарні, поліпшити роботу легенів, розріджити верхні дихальні шляхи, ініціювати та покращити розвиток та самопочуття дітей з первинним імунодефіцитом. Однак хронічні ураження легенів, які вже розвинулись і є видимими при візуалізаційних дослідженнях (наприклад, рентген, КТ), рідко можуть впливати на IVIG.

Дозу IVIG слід регулювати для досягнення концентрації IgG у сироватці крові (концентрація в долині) щонайменше 5 г/л. Досвід показує, що понад цю межу частота заражень значно зменшується, і можна уникнути більш серйозних інфекцій. Середньомісячна доза IgG становить 300-800 мг/кг. Поширені побічні ефекти, спричинені IVIG, можуть зменшитись підшкірним (під шкірою) вживанням імуноглобулінів. Спектр побічних ефектів підшкірних інфузій, що даються пацієнтом щотижня, є більш сприятливим, оскільки частіші інфузії забезпечують більш рівномірний рівень IgG, що може бути корисним для профілактики інфекцій. Хоча замісна терапія імуноглобулінами зменшує кількість інфекцій, вона відіграє незначну роль у лікуванні та профілактиці відхилень, що виникають внаслідок порушення імунної регуляції (поширені захворювання легенів, ураження шлунково-кишкового тракту та гранулематозу, аутоімунність та рак).

Інфекції у пацієнтів із ССЗЗ зазвичай важко виліковуються без антибіотикотерапії, тому своєчасне лікування відповідними дозами антибіотиків є важливим. Тривалість життя пацієнтів в основному визначається датою початку адекватного лікування. Для цього діагноз слід проводити швидко та, якщо потрібно, використовувати інтервенційні (інвазивні) зразки. Виробництво антитіл у пацієнтів з первинним імунодефіцитом невизначене, а антитіла, що вводяться під час заміни імуноглобуліну, викликають незрозумілість, тому рекомендується діагностика, заснована на безпосередньому виявленні збудника. Мікробіологічна обробка посівів крові (посівів крові) та зразків із стерильних місць допомагає ідентифікувати збудника.

При імунодепресивному лікуванні аутоімунних та гранулематозних ускладнень стероїд стоїть на першому місці, однак через його побічні ефекти доцільно застосовувати його якомога коротше часу та у найнижчій необхідній дозі. В якості альтернативи можна використовувати азатіоприн та кілька нових імунодепресантів (наприклад, мофетил мікофенолат, циклоспорин А, ритуксимаб тощо). З розповсюдженням NGS ми все частіше знаходимо генетичні зміни на тлі CVID, які можна вилікувати за допомогою цілеспрямованої лікарської терапії. У важких формах, що швидко погіршуються, може бути використана аутологічна або алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин за наявності гематологічних злоякісних пухлин, причому остання коригує генетичну причину, що лежить в основі первинного імунодефіциту.

доктор хабіл. Гергелі Криван доктор філософії

Південно-Пештська центральна лікарня - Національний інститут гематології та інфекційних хвороб

Подібні статті

Лімфоми дитинства

Пухлина, або іншими словами пухлина, насправді являє собою сукупність клітин, які без контролю розмножуються, які можуть від’єднатися від пухлини і прилипати до інших частин тіла, створюючи метастази та метастази.

Пухлини м’яких тканин в дитячому віці

До групи сарком м'яких тканин входить низка різних злоякісних утворень, які можуть походити з м'язів, сполучних тканин, суглобів, нервової тканини, жирової тканини. Саркоми м’яких тканин походять із незрілих стовбурових клітин м’яких тканин.