Rev Chil Nutr, том 31, No 2, серпень 2004 р

ОНОВИТИ ПУНКТИ

ЗМІНИ ФРУКТОЗНОГО МЕТАБОЛІЗМУ

ДЕФЕКТИ ФРУКТОЗНОГО МЕТАБОЛІЗМУ

Verónica Cornejo E. Ерна Райманн B.

Відділ генетики та метаболічних захворювань, Інститут харчування та харчових технологій (INTA), Університет Чилі.

Порушення обміну фруктози спричинені наступними 3 ферментними дефектами. 1. - Дефіцит фруктокінази не викликає жодних симптомів, і лікування не показано. 2.- Дефіцит альдолази В викликає спадкову непереносимість фруктози. Цей дефект пригнічує перетворення фруктозо-1-фосфату у фруктозу 1,6 дифосфат. Симптоми з’являються при введенні в раціон цукру, що викликає нудоту, блювоту, блідість, пітливість, тремтіння, млявість, судоми, гіпоглікемію, печінкову недостатність, жовтяницю, набряки та асцит. Лікування полягає у виведенні з раціону фруктози, сахарози, сорбіту. У більшості випадків раннє лікування має чудовий результат, блювота зникає і функція нирок нормалізується. 3.- Дефіцит фруктози 1-6-біфосфатази погіршує утворення глюкози з усіх неоглюкогенних попередників, включаючи лактат, гліцерин, аланін та харчову фруктозу. Часто спостерігаються сильний молочнокислий ацидоз, гіпоглікемія, задишка, тахікардія, заклинання апное, дратівливість, млявість, кома, судоми. Лікування полягає у запобіганні гіпоглікемії та неоглюкогенезу, униканні тривалого голодування при частому годуванні.

Ключові слова: фруктоземія, гіпоглікемія, фруктоза.

Ключові слова: фруктоземія, гіпоглікемія, фруктоза.

ВСТУП

1. Фруктозурія

Дефіцит ферменту фруктокінази (рисунок 1) уповільнює трансформацію фруктози у фруктозо-6-фосфат, що здійснюється ферментом гексокінази в м’язах та жировій тканині, що не викликає жодних симптомів і виявляється лише шляхом пошуку речовин, що відновлюються в сечі. Виявлено дві мутації, які змінюють фосфофруктокіназу: G40R та A43T (1). Він не вимагає ніякого дієтичного лікування, а прогноз - чудовий.

2. Спадкова непереносимість фруктози

Хворі цим захворюванням перебувають у нормальному стані під час годування груддю. Після введення цукрових сумішей, цукрових препаратів або фруктів з’являються нудота, блювота, блідість, пітливість, тремтіння, млявість і навіть судоми, спричинені гіпоглікемією. Якщо не підозрюють фруктозу і не припиняють її застосування, пацієнти припиняють ріст, з’являється гепатомегалія із збільшенням білірубіну та трансаміназ, жовтяницею, кровотечами, набряками та асцитом. Якщо споживання фруктози підтримуватиметься, це призведе до печінкової недостатності та порушення функції проксимальних канальців нирок з протеїнурією та гіпераміноацидурією. Помічено, що немовлята спонтанно не переносять їжу з цукром, і матері виключають її з раціону. У старших дітей може виникнути відраза до фруктозної їжі, хоча це можна трактувати як психотичні риси.

Діагноз підозрюється шляхом виявлення фруктози в сечі та підтверджується вимірюванням активності ферментів у печінці. В Європі діагностика проводиться за допомогою молекулярних досліджень, оскільки у них частіше спостерігаються мутації, що дозволяє уникнути біопсії печінки.

Внутрішньовенний тест на толерантність до фруктози не рекомендується, оскільки він викликає сильну гіпоглікемію (3,4).

Лікування полягає у виключенні з раціону всіх джерел фруктози, таких як: сахароза (глюкоза та фруктоза), фруктоза, сорбіт. Їжа з рафінозою, інуліном та стахіозою містить фруктозу, яка може метаболізуватися організмом людини. Мед містить від 20% до 40% фруктози, фрукти 20-40% та овочі 1-2% (таблиця 1). Багато продуктів для діабетиків містять фруктозу та/або сорбіт, які у цих пацієнтів виключені з раціону (5). Продукт виведення фруктів та великої кількості овочів, раціон страждає від нестачі вітаміну С та фолієвої кислоти, що вимагає його доповнення. Звичайний цукор має молекулу фруктози, тому будь-яка їжа, що його містить, виключається, замінюючись глюкозою, мальтозою, декстрином та/або крохмалем, що дозволяє покрити потреби у калоріях та уникнути надмірного споживання жиру. Важливо згадати, що фруктоза та сорбіт застосовуються як допоміжні речовини в різних лікарських засобах, переважно в сиропах, для цього був складений перелік препаратів, які не містять цих вуглеводів (табл. 2); для використання пацієнтами та їхніми сім'ями.

У більшості випадків раннє лікування має відмінні результати. Після початку лікування без фруктози блювота зникає; через 3 дні дисфункція нирок нормалізується і загальний стан покращується. Коли спостерігається гостра печінкова або ниркова недостатність, білки обмежуються, а їх споживання нормалізується, коли внутрішньодольковий фіброз зникає і спостерігається зменшення перипортального фіброзу. Однак вакуолізація жиру в клітинах печінки зберігається, що обумовлює необхідність частого контролю функції печінки. Стеатоз та гепатомегалія зникають через 5–10 років при дієті без фруктози (6).

Рекомендації щодо білків, калорій, вітамінів та мінералів призначаються відповідно до статі та віку. Дієта без фруктози діє на все життя і повинна бути суворою, оскільки було доведено, що прийом фруктози від 130 до 160 мг/кг/добу спричиняє затримку росту та зміну метаболізму сечової кислоти, не викликаючи нудоти, блювоти або порушення функції печінки. . Інші автори зазначають, що при споживанні понад 1,5 грама фруктози на день клінічні симптоми з’являються знову. Під час спостереження дозволяється трансгресія фруктози від 10 до 20 мг/кг/день, поки дитина підтримує ріст ваги, а лабораторні дослідження, робота нирок та печінки залишаються нормальними (7-9).

зміни

3. Дефіцит фруктози 1-6-дифосфатази

Дефіцит фруктози 1-6-дифосфатази (малюнок 1) запобігає утворенню глюкози з усіх неоглікогенних субстратів, лактату, гліцерину, аланіну, а також фруктози в раціоні. Підтримка нормоглікемії залежить лише від надходження глюкози, галактози та деградації глікогену. Ці пацієнти переносять більшу кількість фруктози, ніж ті, що страждають непереносимістю фруктози, оскільки в цьому випадку фруктоза може перетворюватися в лактат, а отже, є менша кількість фруктозо-1-фосфату. Ген клоновано на хромосомі 9q22.2-q22.3 (10).

У половини пацієнтів з перших годин спостерігається сильний молочнокислий ацидоз та гіпоглікемія. Гіпервентиляція, задишка, тахікардія, апное, а також дратівливість або сонливість, млявість виникають і можуть призвести до коми та судом. М’язова слабкість і гепатомегалія - ​​загальні явища. Ці зміни можуть відбуватися після прийому фруктози або сахарози. Інші 50% випадків можуть не мати кризи протягом місяців або років, і коли вони трапляються, вони пов'язані з інфекційними станами. Важливо відзначити, що сама по собі гіпоглікемія може призвести до розумової відсталості. Хоча перші епізоди можуть бути фатальними, більшість тих, хто переживає кризи, мають нормальний ріст та інтелектуальний розвиток.

Діагноз підозрюється при виявленні гіпоглікемії, гіперлактатемії, метаболічного ацидозу з рН нижче 7,0, що супроводжується підвищенням: пірувату, аланіну, кетонових тіл, сечової кислоти та ліпідів. Співвідношення молочна/піровинна матка, як правило, збільшено (до 30). Нещодавно було помічено, що деякі з цих пацієнтів не реагують на гіпоглікемію збільшенням синтезу кетонових тіл, що може бути викликано накопиченням пірувату, що призводить до синтезу оксалоацетату та ацетил-КоА, індукуючи більший синтез малонілу - CoA. Це збільшення малоніл-КоА пригнічує фермент карнітин-пальмітоїлтрансферазу 1, перешкоджаючи надходженню жирних кислот у мітохондрії та зменшуючи кетогенез. Він також виробляє накопичення жирних кислот у печінці, при біопсії печінки спостерігається легкий фіброз та жирова інфільтрація. Перевантаження фруктозою викликає гіпоглікемію, але потрібні більш високі дози, ніж при дефіциті альдолази В.

Діагностичне підтвердження проводиться шляхом вимірювання активності ферменту в печінці, кишечнику та нирках. Нецільно вимірювати ферментативну активність у культурі фібробластів або в амніотичних клітинах або ворсинках хоріона (11).

Метаболічна блокада змінює шлях утворення глюкози через неоглікогенез, включаючи гліцерин, лактат та аланін. У новонародженого або людини після тривалого голодування потреба в енергії зростає, і коли блокується неоглікогенез, виникає гіпоглікемія, яка зазвичай супроводжується гіперлактатемією, підвищенням піровиноградної кислоти та кетонових тіл. Головною метою лікування є запобігання гіпоглікемії та уникнення неоглікогенезу, забезпечуючи дробове харчування, з великим споживанням складених вуглеводів (цільнозернові, овочі, дозволені аль денте) і особливо сирого крохмалю (1,5-2,5 г/кг/добу).

Гіпоглікемія у новонароджених лікується безперервною інфузією глюкози (10-12 мг/кг/хв). Ацидоз може бути глибоким і стійким до стандартних кількостей бікарбонату натрію; у новонароджених застосовували до 200 мекв еквіваленту натрію/24 години. Якщо лактатний ацидоз зберігається, це означає, що глюконеогенез не був заблокований, що обумовлює необхідність збільшення надходження глюкози (10-15% розчин декстрози). З цієї причини може знадобитися вживання інсуліну (0,02 - 0,1 одиниці інсуліну/кг/год), оскільки цей гормон сприяє синтезу білків та жирних кислот з пірувату.

Тривале лікування полягає у підтримці концентрації глюкози в плазмі та сироватці від 70 до 120 мг/дл від 3,9 до 6,7 ммоль/л після прийому їжі, уникаючи тривалого голодування більше 5 - 7 годин (деякі з них не терплять більше 3 годин) і накопичення ліпідів у печінці. Важкі гострі епізоди протягом життя можуть призвести до летального результату та вимагати госпіталізації та парентерального годування. Багато дітей з дефіцитом 1-6-дифосфатази, яким правильно діагностували та лікували, пройшли задовільний перебіг. Їх ріст і розвиток є нормальними, а толерантність до голодування зростає з віком (12,13).

БІБЛІОГРАФІЯ

1 Bonthron DT, Brady N, Donaldson IA, Steinmann B. Молекулярна основа есенціальної фруктозурії: молекулярне клонування та мутаційний аналіз фруктокінази людини. Hum Mol Genet 1994, 3: 1627-1631. [Посилання]

2 Jaeken J, Pirard M, Adamowicz M, Pronicka E, Van Schftigen E. Інгібування фосфомманнозової ізомерази фруктозо-1-фосфатом: пояснення дефектного N-глікозилювання при спадковій непереносимості фруктози. Pediatr Res 1996, 40: 764-766. [Посилання]

3 Steinmann, B, Gitzelmann, R, Van den Berghe, G, Порушення обміну фруктози. В, Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби, глава 70, том I, редактори Scriver, Ch, Beaudet, A, Valle D, Sly W, видавець Mac Graw Hill Inc., Нью-Йорк, Лондон, 2001, с. 1489-1520 . [Посилання]

4 Ван ден Берге, Г. Порушення обміну фруктози. В, Вроджені хвороби обміну речовин. Діагностика та лікування, глава 8, ред., Fernandes, J, Saudubray, JM, Van den Berghe, G, Редакція, Springer-Verlag, Берлін, Лондон, 2000, стор. 111-117. [Посилання]

5 Руїз, М. Хвороби метаболізму фруктози. In, Діагностика та лікування спадкових метаболічних захворювань, глава 16, ред., Sanjurjo P, Baldellou A, editorial Ergon S.A., Madrid, Spain, 2001, pp. 184-193. [Посилання]

6 Рубати, Ш. Спадкова непереносимість фруктози. В, Педіатричне харчування при хронічних захворюваннях та порушеннях розвитку, глава 43. Ед, Еквад SW, вид, Оксфордський університетський прес, 1993, с. 353-358 [Посилання]

7 Alli M, Rellos P, Cox TM. Спадкова непереносимість фруктози. J Med Genet 1998, 35: 352-365. [Посилання]

8 Фокс, IH, Келлі, WN. Дослідження щодо механіки індукованої фруктозою гіперурикемії у людини. Метаболізм 1972, 2: 713-715 [Посилання]

9 Heuckenkamp, ​​PU, ​​Zollner, N. Фруктоза-індукована гіперурикемія. Lancet 1971; 1: 808-810. [Посилання]

10 El-Maghrabi MR, Lange AJ, Jiang W et al. Ген фруктозо-1,6-біфосфатази людини (FBP1): організація екзону-інтрону, локалізація в смугах хромосом 9q22.2-q22.3 та скринінг мутацій у суб'єктів із дефіцитом фруктози -1,6-бісфосфатази. Genomic 1995; 27: 520-525. [Посилання]

11 Besley GTN, Walter JH, Lewis MA, Chard CR, Addison GM. Дефіцит фруктози-1,6-бісфосфатази: важкий фенотип із нормальною активністю ферменту лейкоцитів. J Inher Metab Dis 1994; 17: 333-335. [Посилання]

12 Дальбі А, Толан Д, Маленька дитина. Структура фруктозо-1-6-бісфосфат-альдолази печінки людини. Act Cryst 2001; 57: 1526-1533. [Посилання]

13 Baker, L, Winegrad, A. Гіпоглікемія натще і метаболічний ацидоз, пов’язані з дефіцитом дефіциту фруктози печінки -1-6-дифосфатази; 20-річне спостереження. Am J Dis Child, 1970; 143: 140-142. [Посилання]

14 Тола ДР. Молекулярна основа спадкової непереносимості фруктози: мутації та поліморфізми гена альдолази В людини. Hum Mutat 1995; 6: 210-218. [Посилання]

Ця робота була отримана 1 липня 2004 року та прийнята до друку 1 серпня 2004 року

Вероніка Корнехо Е
Телефон: 678 1491
Факс: 221 4030
Пр. Ель-Лібано 5524, Макул
Електронна пошта: [email protected]

Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons

La Concepción # 81 - Офіс 1307 - Провіденсія

Тел./Факс: (56-2) 2236 9128


[email protected]