предметів

реферат

Ми дослідили клінічну корисність двох мультилокусних балів генетичного ризику (GRS), попередньо затверджених серед європейців серед африканських осіб (AFR; n = 2089), латиноамериканців (LAT; n = 4349) та східноазіатських (EA; n = 4 804) . ) предків. Ми використовували дані групи GERA (30-79 років, 68-73% жінок). Ми використовували два GRS з 12 та 51 SNP відповідно. Оцінка Фреймінгема (FRS) для оцінки 10-річного ризику ІХС. Після медіани 8, 7 років спостереження було зареєстровано 450 випадків ІХС (95 у AFR, 316 у LAT та 39 EA). У моделі, що регулює основні компоненти та фактори ризику, третій рівень 3 проти. третинний 1 GRS_12 асоціювався з 1,86 (95% ДІ, 1, 15–3, 01), 1, 52 (95% ДІ, 1, 02–2, 25) та 1, 19 (95% ДІ, 0, 77– 1, 83) підвищений ризик ІХС при AFR, LAT та EA. Включення GRS до моделей, що містять FRS, не збільшило статистику C, але призвело до загальної загальної перекласифікації 10% AFR, 7% LAT та EA та перекласифікації 13% AFR та EA, а також 10% LAT у підмножина FRS. Наші результати підтверджують корисність включення генетичної інформації в оцінку ризику для первинної профілактики серед організацій меншин у Сполучених Штатах.

Переважна більшість серцево-судинних геномних досліджень була проведена серед популяцій європейського походження. Отже, суб’єкти африканського, латинського чи азіатського походження в цій області недостатньо представлені 1. Нещодавно ми опублікували дослідження, яке показало поліпшення прогностичної здатності показника ризику Фремінґема після включення чотирьох мультилокусних балів генетичного ризику зі збільшенням кількості однонуклеотидних поліморфізмів (SNP, зокрема GRS_8, GRS_12, GRS_36 та GRS_51) для коронарного серця захворюваність. хвороба (ІХС) серед суб'єктів європейського походження в когорті генетичної епідеміології у галузі охорони здоров'я та старіння дорослих (GERA) 2. У цьому дослідженні ми розширили попереднє розслідування, щоб повідомити про прогнозні показники CHD GRS_12 та GRS_51 серед осіб африканського походження (AFR), латиноамериканців (LAT) та східноазіатського походження (EA) у групі GERA. Оскільки результати для GRS_8 були подібні до GRS_12, а результати для GRS-36 були подібні до GRS_51, ми зупинилися на GRS_12 та GRS_51.

методи

Навчальна група

генотипування

Генотипування проводили в Інституті генетики людини при Університеті Каліфорнії, Сан-Франциско, використовуючи спеціальні поля Affymetrix Axiom 4, 5. Щоб максимізувати широке охоплення загальних і менш поширених варіантів у всьому геномі, для неіспаномовних білих особин (поле EUR; 674, 516 SNP) було запропоновано чотири специфічні поля, східноазіатські (поле EAS; 713, 008 SNP), африканські ( Поле AFR; 893 630 SNP)) та Latino (поле LAT; 817, 808 SNP). Широке поле геному забезпечило високоякісні генотипи з дуже високим рівнем виклику генотипу (в середньому 99,7%) і відтворюваністю SNP (99,9%) 4, 5, 6. Імпутація генотипу проводилася на матричній основі з використанням IMPUTE2 v2.2.2 та з використанням геномів 1k (фаза I, інтегрований випуск, березень 2012 р., З оновленням Х-хромосоми в серпні 2012 р., Космополітична довідкова панель із видаленими одиночними елементами) як довідкової панелі 7 .

Вибір генетичних варіантів та генерація оцінок кількох локусних ризиків

Статистичний аналіз

результат

Основні соціально-демографічні та клінічні характеристики етнічних груп наведені в таблиці 1. Африкансько-американська вибірка була трохи старшою за зразки Латинської та Східної Азії. Серед латиноамериканців була більша частка жінок, ніж між двома іншими етнічними групами. Рівень освіти був найвищим серед східноазіатських та найнижчий серед латинських. Куріння в даний час було більш поширеним серед афроамериканців і найменше серед східних азіатів. Утримання від алкоголю було частіше серед східноазіатського населення, а вживання алкоголю - серед афроамериканців. Поширеність діабету, ожиріння, антигіпертензивного вживання та низької ШКФ була вищою серед афроамериканців, ніж у інших двох етнічних групах. За оцінками, середній 10-річний показник ризику Фреймінгема становив 7% у афроамериканців та 6% у латиноамериканців та східних азіатів. Самопізнання сімейної історії серцевого нападу коливалося від 21 відсотка у східноазіатських до 25 відсотків у латиноамериканців.

Стіл в натуральну величину

Кореляція Пірсона між GRS_12 і GRS_51 дорівнювала 0, 62 у афроамериканців та 0,59 у латиноамериканців та східноазіатських. Усі GRS були вищими у осіб із захворюваннями ІХС порівняно з особами без ІХС, але GRS_12 та GRS_51 вказують на різницю між подіями ІХС та не-подіями статистично значущим чином лише у латиноамериканців (обидва p = 0,03) (рис. 1). Середній GRS_12 також був вищим серед подій ІХС, ніж випадки, коли не було пов’язано всіх груп меншин (p = 0,02).

генетичного

Характеристики розподілу GRS_12 та GRS_51 у трьох расових/етнічних групах. Випадки ІХС позначені червоним кольором.

Повнорозмірне зображення

Після середнього спостереження (SD) протягом 8,7 (2,0) років було задокументовано 450 випадків ІХС (95 у афроамериканців, 316 у латиноамериканців та 39 у Східній Азії). Для обох GRS існували монотонні асоціації між третинними групами GRS та коефіцієнтом захворюваності на ІХС з урахуванням віку серед афроамериканців та східних Азій. У Latinose ми спостерігали монотонну асоціацію для GRS_51 та V-подібну асоціацію для GRS_12 (рис. 2).

З урахуванням віку показники захворюваності на ІХС за квінтилями GRS_12 та GRS_51. У стовпцях вказуються стандартні помилки.

Повнорозмірне зображення

Результати регресійного аналізу Кокса в кожній групі меншин та метааналізі всіх об'єднаних груп меншин наведені в таблиці 2. GRS_12 та GRS_51 були пов'язані із частотою ІХС латиною, лише GRS_12 асоціювались із ІХС у афроамериканців і лише GRS_51 був асоційований з ІХС у східних азіатів, враховуючи територи GRS. Лісові ділянки, що порівнюють ефект збільшення 1 GR на GRS_12 та GRS_51 між етнічними групами меншин та європейською підгрупою, показані на фіг. 3 (щоб включити дані з європейської вибірки, ми повторили раніше опублікований аналіз, який розширює подальший аналіз). до кінця 2016 року). Не було виявлено гетерогенності між групами меншин у метааналізі, і обидві GRS були пов’язані з ризиком ІХС зі схожою величиною ефекту. Сила незалежного зв’язку всіх окремих факторів ризику із захворюваністю на ІХС наведена в Додатку 3.

Стіл в натуральну величину

Лісовий графік для збільшення SD GRS на 1 SD у моделі 1a (адаптоване лише для ПК) та 1d (повністю встановлене).

Повнорозмірне зображення

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

обговорення

У випадку GRS, збагаченого для 51 аутосомного локусу, ми спостерігали незалежну статистично значущу асоціацію лише в моделі, що порівнює верхню з найнижчою третинною латиною між латиною. У мета-аналізі, що коригує генетичне різноманіття (ПК), фактори ризику та поєднання всіх трьох груп меншин, у суб’єктів у верхньому третинному середовищі GRS_51 був підвищений ризик ІХС на 43% порівняно з особами нижнього третинного рівня. Включення GRS_51 вище показника ризику Фремінґема забезпечило перекласифікацію між 2% (у афроамериканців) та 6% (у країнах Східної Азії), враховуючи повну когорту, та між 0% (у афроамериканців) та 9%. (у країнах Східної Азії) при розгляді лише часткової підгрупи ризику. У європейській вибірці GERA NRI для GRS_51 становив 4% у всій когорті та 7% у підгрупі проміжного ризику 2 .

Чинні рекомендації не схвалюють включення генетичних маркерів у прогнозування серцево-судинного ризику для первинної профілактики 40. Наприклад, останні рекомендації Європейського кардіологічного товариства (Клас III, Рекомендація рівня B) 41 не рекомендують використовувати тести на основі ДНК для оцінки серцево-судинного ризику. Трьома аргументами цієї рекомендації є: 1) Оскільки варіанти були визначені в дослідженнях GWAS серед європейських предків, ці варіанти можуть бути нерелевантними для осіб іншого расового та етнічного походження; 2) Недостатня згода щодо того, які генетичні варіанти слід включати та як слід розраховувати бали генетичного ризику; та 3) Існують сумніви щодо покращення прогнозування серцево-судинного ризику та догляду за серцево-судинною системою за допомогою генетичних варіантів.

Сучасне дослідження пропонує нові докази, що стосуються першого аргументу (тобто, чи варіанти, визначені в європейському походженні, збагаченому GWAS, також стосуються осіб іншого расового та етнічного походження). Наші висновки погоджуються з попередніми дослідженнями, які показують, що більшість варіантів, виявлених з GWAS у популяціях ЕА, узагальнюються до груп, що не належать до ЕА, хоча значна частина цих варіантів демонструє різну ступінь впливу на інші етнічні групи 42, 43, 44. Ці відмінності можуть бути пов'язані з різними моделями нерівноважних зв'язків, диференційованим генетичним перебігом ІХС та факторами зовнішнього середовища, що піддаються міжетнічній мінливості. Відсутність зв'язку між ризиком GRS_51 та ризиком ІХС у афроамериканських пацієнтів можна пояснити ефектом розведення, який включав би більшу кількість варіантів, описаних у попередніх дослідженнях, які стосувались переважно цієї етнічної групи 45, 46. Через низьку кількість коронарних подій, що спостерігаються у цієї популяції, відсутність зв'язку між GRS_12 та ІХС у азіатів слід розглядати з обережністю.

Щодо третього аргументу (невизначеності щодо покращення прогнозування серцево-судинного ризику та серцево-судинної допомоги), наші дані показують, що включення GRS до класичних рівнянь ризику може перекласифікувати до 10 відсотків населення, класифікованого як середній ризик. Населення, класифіковане як середній ризик, перебуває на "заборі", що означає, що незрозуміло, чи виправданий агресивний чи консервативний підхід. У цих випадках пацієнти, яких перекваліфікували, будуть кандидатами на більш агресивне ведення. Крім того, для оцінки клінічної корисності GRS ми оцінили ефективність двоступеневого скринінгу порівняно з одноетапним скринінгом як співвідношення кількості пацієнтів, необхідних для лікування, щоб уникнути 1 лікування ІХС для всіх пацієнтів групи помірного ризику. Фреймінгем. кількість суб'єктів, необхідних для лікування з метою запобігання 1 ІХС серед суб'єктів, яких було перенесено до групи високого ризику шляхом включення генетичної інформації. Для GRS_12 ефективність становила в цілому 2,9 і становила від 1,4 для африканців до 3,3 для латиноамериканців. Для GRS_51 ефективність становила 3, 8 в цілому і коливалась від 1, 6 у Східній Азії до 3, 8 у Латинозі. У європейській вибірці ефективність GRS_12 та GRS_51 становила 1, 9 відповідно. 1, 6.

На закінчення наш аналіз показує, що прогнозована додана вартість ГРС, що генерується у європейських популяціях предків, зберігається в інших етнічних групах, більш чітко як в країнах Африки, так і в Латинській Америці, ніж у країнах Східної Азії. Це може представляти реальну неоднорідність причинного ефекту для предків і означає, що оптимізація GRS для азіатських популяцій виправдана.

Які клінічні наслідки наших висновків? Ми погоджуємось із рекомендаціями, згідно з якими, за наявною інформацією, не слід рекомендувати універсальне використання ДНК-тесту для оцінки серцево-судинного ризику. Однак наші результати та накопичені докази підтверджують використання GRS у певних групах населення, серед осіб із середнім ризиком, які можуть отримати користь від більш агресивної терапії.

Електронний додатковий матеріал

Додатковий матеріал

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватися наших Загальних положень та умов та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте, що це образливий вчинок, який не відповідає нашим умовам чи інструкціям, повідомте про це як про недоречний.