ШЛЯХ AMPK (VMH) -SNS-BAT, постулюється як канонічний шлях у гіпоталамічному контролі термогенезу, який може бути терапевтичною мішенню в боротьбі з ожирінням та пов'язаними з цим метаболічними ускладненнями.

  • Думка Єви Ріал
  • Група NeurObesity, кафедра фізіології, CIMUS. Університет Сантьяго-де-Компостела (Ла-Корунья) Інститут досліджень здоров’я, Сантьяго-де-Компостела, Іспанія CIBER Фізіопатологія ожиріння та харчування (CIBERobn), Сантьяго-де-Компостела, Іспанія
  • Лаура Ліньярес Поза
  • Група NeurObesity, кафедра фізіології, CIMUS. Університет Сантьяго-де-Компостела (Ла-Корунья) Інститут досліджень здоров'я, Сантьяго-де-Компостела, Іспанія CIBER Фізіопатологія ожиріння та харчування (CIBERobn), Сантьяго-де-Компостела, Іспанія
  • Мігель Лопес та Крістіна Контрерас
  • Група NeurObesity, кафедра фізіології, CIMUS. Університет Сантьяго-де-Компостела (Ла-Корунья) Інститут досліджень здоров'я, Сантьяго-де-Компостела, Іспанія CIBER Фізіопатологія ожиріння та харчування (CIBERobn), Сантьяго-де-Компостела, Іспанія

Ожиріння та енергетичний баланс

У розвинених країнах рівень ожиріння та пов’язані з ним розлади зростають із пандемією завдяки поєднанню генетичної схильності та соціальних та екологічних факторів. Ожиріння пов'язане з іншими розладами, такими як резистентність до інсуліну, діабет 2 типу, жирова печінка та інші розлади, загальновідомі як метаболічний синдром. Апное сну та деякі опорно-рухові та серцево-судинні розлади також пов’язані з цією патологією, а також декількома видами раку.

Енергетичний баланс - це стабільність між вбудованою енергією та витратами; коли ці два параметри рівні, цей баланс нейтральний. Дисбаланс призводить до поступового збільшення маси тіла, коли засвоєна енергія перевищує енергію, що використовується, як це відбувається при ожирінні. На біохімічному та фізіологічному рівні існує важлива перехресна регуляція між різними компонентами рівняння енергетичного балансу, так що зміни в одній частині згаданого рівняння призводять до дерегуляції іншого. На відміну від них, держави, де споживання їжі зменшується, наприклад, натще, забезпечують збереження запасів енергії та збільшують бажання споживання їжі. Однак, незважаючи на ці гомеостатичні реакції на підтримку нейтрального балансу, хронічний надлишок калорій та/або сидячий спосіб життя можуть змінити ефективність цих регуляторних механізмів.

ГІПОТАЛАМІЧНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ЕНЕРГЕТИЧНОГО БАЛАНСУ

журнал

Нейрони гіпоталамуса реагують на периферійні поживні речовини, такі як глюкоза, і на жирні кислоти, а також на гормони, такі як лептин, грелін, адипонектин, резистин та інсулін. Інтеграція цих сигналів викликає модифікації синтезу та секреції нейропептидів. Коли споживання енергії перевищує витрати, експресія орексигенних нейропептидів, таких як AgRP та NPY, зменшується. З іншого боку, експресія аноректичних нейропептидів, таких як CART та POMC, збільшується. Протилежні зміни відбуваються, коли витрати енергії перевищують споживання. Крім того, з боку гіпоталамуса метаболізм глюкози та ліпідів контролюється в периферичних тканинах, таких як печінка, підшлункова залоза, скелетні м’язи або біла жирова тканина, а також витрата енергії в коричневій жировій тканині (НДТ). ), або симпатичний (SNS), або парасимпатичний (PSNS).

AMPK

АМФ-активована протеїнкіназа (AMPK) - це висококонсервований білок в еукаріотів, який діє як датчик енергії. На молекулярному рівні AMPK - це гетеротримерний комплекс, що складається з каталітичної α-субодиниці, з доміном серин/треонін-протеїнкінази, який фосфорилюється в треоніні 172, і двома регуляторними субодиницями, β і γ. У ссавців кожна субодиниця кодується множинними генами (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, γ3), що призводить до 12 можливих комбінацій комплексів AMPK.

У станах дефіциту енергії співвідношення AMP/ATP збільшується, активуючи AMPK через його фосфорилювання, що спричиняє інактивацію всіх енергоємних процесів, одночасно сприяючи катаболічним процесам виробництва енергії і, таким чином, відновлюючи AMP/співвідношення. Наприклад, AMPK є важливим модулятором біосинтезу жирних кислот, фосфорилюючи ацетил-КоА карбоксилазу (АСС) та інактивуючи її.

ГІПОТАЛАМІЧНИЙ АМПК ЯК РЕГУЛЯТОР ВХОДУ

AMPK експресується в різних регіонах гіпоталамусу, таких як ARC, HPV, VMH та LHA. Фізіологічну значимість АМПК продемонстрував той факт, що його зміни пов'язані з інсулінорезистентністю, ожирінням, гормональними порушеннями, порушеннями обміну речовин та серцево-судинними захворюваннями. Існують докази того, що гіпоталамусовий АМФК пов’язаний з регулюванням прийому їжі, таким чином голодування збільшує активність гіпоталамічного АМФК, тоді як під час повторного годування він гальмується, виконуючи роль датчика енергії.

Деякі відкриття щодо гіпоталамічної ролі AMPK у контролі енергетичного балансу пов'язані з орексигенною роллю греліну. Грелін - гормон, що виділяється шлунком у стані натще і діє централізовано, стимулюючи прийом через активацію АМФК у ВМГ. Дослідження, проведені на генетично модифікованих тваринах, показують, що миші, у яких AMPKa2 був спеціально видалений в нейронах, що експресують POMC, розвивають ожиріння, тоді як навпаки, делеція в нейронах AgRP викликає худий фенотип. Ці докази показують, що AMPK впливає на конкретні ядра гіпоталамуса на контроль над споживанням їжі.

ГІПОТАЛАМІЧНИЙ АМПК ЯК РЕГУЛЯТОР ТЕРМОГЕНЕЗУ

Гіпоталамічний AMPK є важливим регулятором термогенезу в коричневій жировій тканині (BAT) через SNS. Фармакологічні та генетичні дослідження показують, що при зменшенні AMPK VMH спричиняє втрату ваги та спричиняє збільшення термогенної програми в НДНТ. Спочатку було описано, що зниження активності AMPK у VMH у відповідь на гормони щитовидної залози збільшує активність SNS до BAT, стимулюючи термогенез. З тих пір було описано багато інших периферійних сигналів, що мають однаковий механізм дії, такі як морфогенний білок кістки 8B (BMP8B), лептин, глюкагоноподібний пептид 1 типу (GLP1), естрадіол або нікотин, отже AMPK (VMH) ) -SNS-BAT шлях постулюється як канонічний шлях у гіпоталамічному контролі термогенезу, який може бути терапевтичною мішенню в боротьбі з ожирінням та пов'язаними з цим метаболічними ускладненнями.

ГІПОТАЛАМІЧНИЙ АМПК ЯК РЕГУЛЯТОР ГЛЮКОЗНОГО ГОМЕОСТАЗУ

У мозку ми можемо знайти нейрональний тип, чутливий до глюкози, розташований у певних регіонах, серед яких є деякі ядра гіпоталамусу. Надлишок глюкози пригнічує активність AMPK в гіпоталамусі, викликаючи тривалу гіпоглікемію, ефект, який в основному регулюється ARC та VMH. На противагу цьому, коли концентрації глюкози низькі, активність АМФК зростає, так що периферичні тканини менш чутливі до інсуліну, а отже, рівень глюкози в сироватці збільшується, що призводить до гіперглікемії. На додаток до регулювання рівня глюкози в крові, гіпоталамусовий АМФК також діє на вироблення печінкової глюкози та контролює інші сигнали, що змінюють синтез глюкози, такі як лептин або фруктоза.

ВИСНОВКИ

AMPK діє як ключовий датчик енергетичного балансу, інтегруючи харчові та гормональні сигнали в гіпоталамусі. Актуальність цих даних цікава з терапевтичної точки зору. Відомо, що кілька препаратів з потенційними ефектами ожиріння та/або протидіабетичними ефектами, що застосовуються в даний час клінічно, таких як метформін, діють через АМРК на центральному та/або периферичному рівні. Крім того, орексигенний ефект та збільшення ваги антипсихотичних препаратів, що застосовуються у всьому світі, таких як оланзапін, також опосередковується гіпоталамусовим АМРК. Загалом, ці докази роблять сигнали гіпоталамуса AMPK цікавою метою для розробки препаратів проти ожиріння.

ЧИТАТИ БІЛЬШЕ

Харді Д.Г., Росс Ф.А., Хоулі. SA «AMPK: поживний та енергетичний датчик, який підтримує енергетичний гомеостаз». Nat Rev Mol Cell Biol 13 (4) (2012) 251-62.

Мінокоші Y, Alquier T, Furukawa N, Kim YB, Lee A, Xue B, Mu J, Foufelle F, Ferré P, Birnbaum MJ, Stuck BJ, Kahn BB. "AMP-кіназа регулює споживання їжі, реагуючи на гормональні та поживні сигнали в гіпоталамусі". Nature 428 (6982) (2004) 569-74

Лопес М, Варела Л, Васкес МДж, Родрігес-Куенка С, Гонсалес КР, Велагапуді В.Р., Морган Д.А., Шенмейкерс Е, Агассандіан К, Ладж Р, Мартінес де Морентен ПБ, Товар С, Ногейрас Р, Карлінг Д, Лелліотт С, Галлего R, Orešifi M, Chatterjee K, Saha AH, Rahmouni K, Diéguez C & Vidal-Puig A. “Гіпоталамічний AMPK та метаболізм жирних кислот опосередковують щитовидну регуляцію енергетичного балансу”. Природна медицина 16 (2010) 1001-08.

Лопес М, Ладж Р, Саха АК, Перес-Тільве Д, Васкес МДж, Варела Л, Сангіао-Альварельос С, Товар С, Рагей К, Родрігес-Куенка С, Деолівейра РМ, Кастаньєда Т, Датта Р, Донг Дж, Цюлер М, Sleeman MW, Álvarez C, Gallego R, Lelliott CJ, Carling D, Tschöp MH, Diéguez C & VidalPuig A. Обмін жирових кислот гіпоталамусу опосередковує орексигенну дію греліну. Клітинний метаболізм 7 (2018) 389-99.

López M, Nogueiras R, Tena-Sempere M & Diéguez C. «Гіпоталамічний AMPK: канонічний регулятор енергетичного балансу всього тіла». Огляди природи. Ендокринологія. 12 (7). (2016). 421-32.