мати
ДОСЛІДЖЕННЯ

Карлес Úбеда, дослідник CIBERESP та FISABIO у Валенсії

За останні роки було досягнуто значного прогресу у вивченні мікробіоти кишечника та його ролі у здоров’ї. Мікробіота необхідна для захисту від інфекцій, як завдяки своєму впливу на правильний розвиток імунної системи, так і безпосередньому блокуванню надходження збудників в кишечник. Крім того, мікробіота може відігравати важливу роль у розвитку нервової системи. Зміни мікробіоти кишечника пов'язані з різними захворюваннями, включаючи ожиріння, метаболічний синдром, запальні захворювання кишечника, інфекції та аутоімунні захворювання. Дослідники з FISABIO та групи CIBERESP на чолі з доктором Андресом Мойєю у співпраці з дослідниками з Нью-Йоркського університету та Меморіалу Слоун Кеттерінг вивчали негативний вплив антибіотика ванкоміцину на кишкову флору. Доктор Карлес Обеда був на чолі розслідування.


-Які висновки ви зробили щодо наслідків лікування ванкоміцином?

-Перш за все, у нашому дослідженні ми проаналізували дію ванкоміцину під час лікування пацієнтом, зазначивши, що антибіотик різко впливав на склад кишкової мікробіоти. Насправді, з одного боку, це знищує більшість бактеріальних видів, а з іншого - також збільшує кількість видів бактерій, які входять до таких родів, як ешерихії або клебсієли, які пов’язані з виробництвом інфекційних захворювань.

З іншого боку, на додаток до оцінки його впливу під час лікування антибіотиками, ми вивчали, який ефект ванкоміцин чинить на кишкову флору в довгостроковій перспективі. Для цього ми проаналізували зміни мікробіоти кишечника у пацієнтів до 22 тижнів після закінчення лікування антибіотиками. І те, що ми спостерігаємо, це те, що ванкоміцин виробляє постійні зміни в мікробіоти кишечника. У переважної більшості пацієнтів мікробіота, яку вони спочатку мали, не була відновлена, і деякі досліджувані суб'єкти мали справді кардинальні зміни, оскільки вони не відновили 89% найпоширеніших видів, які вони мали у своїй мікробіоти спочатку.

Ми також спостерігали, що відновлення мікробіоти було різним у різних пацієнтів. Таким чином, хоча деякі відновлювали більшу частину початкової мікробіоти, інші мали дуже важливий вплив на їх мікробіоти постійно.

-Чому ця різниця між одними людьми та іншими?

-Це цікаве питання, на яке ми хотіли б відповісти. Це може бути пов’язано з відмінностями, які існують у початковій мікробіоти кожного пацієнта. Цілком можливо, що у тих пацієнтів, які відновили більшу мікробіоту, є види бактерій, які легше відновлюються, стійкіші до лікування антибіотиками або є ключовими видами відновлення мікробіоти. З іншого боку, це також могло бути пов’язано з генетикою людини, тобто те, що певні генетичні поліморфізми пов’язані з більшим відновленням мікробіоти. Але ми справді не знаємо причин. Це напрям навчання на майбутнє.

-Які наслідки може мати ця тривала участь кишкової мікробіоти у пацієнтів?

-Ми ще не можемо знати довгострокових наслідків для кожного пацієнта. Але беручи до уваги дослідження, проведені щодо зміни мікробіоти та її впливу на розвиток хвороб, можна думати, що ці постійні зміни можуть сприяти деякій із цих патологій.

-Яке значення може мати це дослідження для клінічних рекомендацій?

-Ванкоміцин застосовується головним чином для лікування інфекцій, спричинених Clostridium difficile. Існують альтернативні способи лікування ванкоміцином для лікування цього збудника, які не вносять значних змін у мікробіоти. Тому ми пропонуємо, щоб клінічний персонал, призначаючи антибіотик проти інфекції, враховував довгострокові наслідки, які різні наявні антибіотики можуть мати проти збудника.

-Чи часто антибіотики мають такий руйнівний вплив на кишкову флору?

-Існують дослідження з іншими антибіотиками, наприклад ципрофлоксацином. У цих дослідженнях було показано, що ципрофлоксацин також спричиняє значні зміни в мікробіоті під час лікування. Однак після закінчення лікування цим антибіотиком, і хоча в мікробіоті справді були постійні зміни, вони не досягли рівня змін, що спостерігалися після лікування ванкоміцином.

-Які терапевтичні ресурси ми маємо для відновлення цієї мікробіоти кишечника?

- Одним із терапевтичних ресурсів, який використовується останнім часом, є трансплантація калу. Трансплантація калу полягає у введенні калу здоровій людині пацієнту зі зміненою мікробіотою. Ці випорожнення представляють "нормальну" мікробіоту, яка зможе відновити змінену мікробіоту пацієнта. Насправді трансплантація калу із значним успіхом застосовується для лікування інфекцій Clostridium difficile. Проблема, яку може спричинити трансплантація калу, полягає в тому, що, використовуючи мікробіоти іншої людини, навіть якщо людина здорова, можливо, можуть бути довгострокові побічні ефекти, про які ми наразі не знаємо. Тобто, отримавши фекальну трансплантацію від іншої людини та включивши нові види до нашої мікробіоти, ми могли в кінцевому підсумку розвинути вторинне захворювання.

Як альтернатива трансплантації калу для відновлення мікробіоти, поточні дослідження зосереджені на виявленні ключових коменсальних бактерій у кожному з фізіологічних процесів, щоб відновити мікробіоти більш контрольованим способом. Тобто ми могли б вводити певні бактерії з мікробіоти, наприклад ті, які, як ми знаємо, корисні для усунення збудника. Або ми могли б також подумати про аналіз змін мікробіоти у кожного пацієнта в індивідуальному порядку, щоб відновити її також у персоналізованому вигляді, із сумішшю бактерій, які б втратили пацієнт після лікування антибіотиками.

-18 листопада відзначається Європейський день розсудливого використання антибіотиків, чи є цей вплив на мікробіоти кишечника ще однією причиною обережності при їх застосуванні?

-Звичайно. Зрозуміло, що антибіотики є ключовими в лікуванні інфекцій і що вони абсолютно необхідні. Але слід мати на увазі, що вводити їх потрібно лише тоді, коли це необхідно. Я вважаю, що наше дослідження підкріплює думку про те, що вживання антибіотиків не тільки має сприятливий ефект, але і те, що воно може мати вторинний негативний ефект - це зміни, які він виробляє в нашій мікробіоти, які в деяких випадках також можуть бути постійними.

-У вашій групі є ряд досліджень, орієнтованих на хвороби, пов’язані зі зміною мікробіоти, які дослідження Ви проводите в цій галузі?

-Наш основний напрямок досліджень - спробувати зрозуміти, як мікробіота захищає нас від інфекцій, в основному продукованих мультирезистентними патогенами. Ми намагаємось визначити, які види мікробіоти є ключовими для елімінації збудника та механізми цієї елімінації.

Ми вивчали як стійкий збудник ванкоміцину Enterococcus, так і мультирезистентні Enterobacteriaceae, включаючи Escherichia coli або Klebsiella pneumoniae. Цей тип бактерій здатний колонізувати кишечник, коли в мікробіоті є зміни. Ми намагаємося зрозуміти, які зміни мікробіоти сприяють зараженню та як відновити мікробіоти для усунення цих збудників. Крім того, як тільки механізми будуть відомі, ми маємо намір ідентифікувати молекули, що продукуються коменсальними бактеріями, здатними елімінувати збудника, і, отже, це буде альтернативним способом лікування.

У нас також є інша лінія, зосереджена на дослідженні того, як гени, що кодують стійкість до антибіотиків, розповсюджуються як між патогенами, так і від збудника до кишкової мікробіоти і навпаки. Відомо, що багато генів, що кодують стійкість до антибіотиків у патогенних мікроорганізмів, можна знайти в мобільних генетичних елементах, які здатні передаватися між бактеріями. Одна з ідей, яка існує в цій галузі, полягає в тому, що ці мобільні генетичні елементи можуть переходити від збудника до коменсальних бактерій, які, таким чином, почнуть функціонувати як резервуар, так що від цих коменсальних бактерій вони можуть перейти назад до збудника і, таким чином, генерувати нові стійкі до антибіотиків патогенні штами. Ми намагаємося зрозуміти, як цей процес відбувається в мікробіоті кишечника, та фактори, що сприяють цьому процесу.

На додаток до цих областей, ми маємо ще один напрямок досліджень, в рамках якого ми вивчаємо вплив мікробіоти на розвиток аутоімунних захворювань, зокрема на ревматоїдний артрит.