Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найважливішою причиною хронічних захворювань печінки і вважається печінковим проявом метаболічного синдрому, пов’язаного з ожирінням та цукровим діабетом типу 2. Це пов’язано з широким спектром ураження печінки, що включає як простий стеатоз, так і внутрішньоклітинне накопичення триацилгліцеридів (ТАГ), а також запалення, фіброз та цироз (неалкогольний стеатогепатит). Задіяні механізми мають багатофакторний характер, при цьому резистентність до інсуліну є загальним фактором, який генерує затримку жирних кислот і TAG у гепатоцитах, при цьому на мітохондріальному рівні виробляються вільні радикали, здатні викликати окислювальний стрес, продукцію цитокінів та некроз. Одночасно спостерігається низька печінкова біодоступність довголанцюгових поліненасичених жирних кислот серії n-3, що може змінити експресію факторів транскрипції, пов'язаних з ліполізом та ліпогенезом на рівні печінки. Краще розуміння етіопатогенних механізмів НАЖХП має важливе значення для розробки ефективних терапевтичних стратегій у майбутньому.

Вступ

Порушення обміну речовин, окислювальний стрес та резистентність до інсуліну, пов’язані з ожирінням

Механізми, що беруть участь у накопиченні TAG на рівні печінки та подальшому ураженні печінки, мають багатофакторний характер, і їх природа починає встановлюватися. У нормальних умовах жирні кислоти (ФК) є основним паливом для печінки. Однак при таких патологіях, як ожиріння, великий приплив вуглеводів і ліпідів спричиняє значні зміни в проміжному метаболізмі в печінці.

Високий рівень інсуліну (гіперінсулінемія) не здатний придушити потік АГ, демонструючи значний рівень периферичної стійкості до дії інсуліну. Збільшення пулу циркулюючих ГА є одним з основних визначальних факторів у патогенезі НАЖХП.

  • Зниження антиоксидантного потенціалу (нижча активність супероксиддисмутази та вміст глутатіону).
  • Збільшення прооксидантної активності (більш високе ліпопероксидування, вміст гідропероксиду та окислення білка).
  • Активація клітин Купфера (більша продукція супероксидного радикала та швидкість ліпопероксидації), параметри, пов’язані зі зменшенням антиоксидантної здатності плазми та підвищенням рівня сироваткових F2-ізопротанів (продуктів перекисного окислення арахідонової кислоти) (Рисунок 1 ).

жирова
Фігура 1: Параметри, пов'язані з окислювальним стресом у пацієнтів із ожирінням з неалкогольною жировою печінкою, виражені у відсотках від контрольних значень. Номери в дужках відповідають конкретним посиланням, що містять дані.

Окислювально-відновний баланс, який спостерігається у пацієнтів із ожирінням, являє собою явище харчового окисного стресу, що виникає внаслідок надмірного та тривалого споживання метаболічного палива (вуглеводів та ліпідів) та/або недостатнього надходження дієтичних антиоксидантів 11 .

В умовах окисного печінкового стресу у пацієнтів із ожирінням спостерігаються дві важливі зміни, пов'язані з цим окисно-відновним дисбалансом:

  1. Про розвиток IR 12 свідчить збільшення індексу HOMA, що перевищує нормальне значення більш ніж на 100% (рис. 2) 1, і
  2. Істотна втрата вмісту в печінці поліненасичених кислот n-3 (PUFA n-3) 10 13, ейкозапентаенової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) (рис. 1).

Малюнок 2: Індукція окисного стресу та його взаємозв’язок з інсулінорезистентністю (ІР) та стеатозом у безалкогольній жировій печінці, пов’язаній із ожирінням.

Втрата контролю над метаболічним розподілом жирних кислот, пов’язана з ожирінням

Окислювальний стрес, пов’язаний з ожирінням, мав би причинно-наслідкову роль у розвитку ІР - стану, при якому засвоєння глюкози м’язами та жировою тканиною та пригнічення вироблення глюкози печінкою не реагують належним чином на інсулін, тоді як проліпогенні ефекти інсулін підтримується в печінці 14. Це явище пов'язане зі зміною типу фосфорилювання інсулінового рецептора та його субстратів, яке зазвичай відбувається у залишках тирозину, на залишки серину, опосередковані активацією різних серинкіназ, що активуються окислювальним стресом. Ця специфічна модифікація зменшує фосфорилювання інсулінового рецептора в тирозині та внутрішньоклітинний сигнальний шлях гормону, викликаючи IR 12 - зміну, яка могла б сприяти виснаженню PUFA n-3, втратою ступеня ненасиченості фосфоліпідів мембрани, необхідної для нормальної роботи рецептора інсуліну 1 .

ПНЖК n-3 здійснюють свої ефекти шляхом регулювання ліпідного обміну в печінці шляхом модифікації транскрипції генів, або шляхом пригнічення експресії та обробки проліпогенного фактора, зв’язування білка з регулюючим елементом стеролу-1c (SREBP-1c). та активація активованого пероксисомним проліфератором рецептора-a (PPAR-a), який контролює експресію генів ферментів для окислення AGs 1 16. Зниження вмісту печінки n-3 ПНЖК при ожирінні було пов’язано з:

  • Посилене окислення EPA та DHA внаслідок індукованого окисного стресу (рис.2)
  • Дефіцит споживання EPA, DHA та їх основного попередника α-ліноленової кислоти 13
  • Зміна в печінковому синтезі PUFA n-3 внаслідок нижчої активності десатураз D-5 і D-6, пов'язаних з IR 17, і
  • Більше споживання ненасичених FA-типів транс-типу, які різко інгібують D-6-десатуразу 13 .

З функціональної точки зору, виснаження n-3 ПНЖК сприяло б стеатозу печінки шляхом дезактивації PPAR-a, що зменшує окислювальну здатність АГ, разом із збільшенням ліпогенної здатності печінки при активації SREBP-1c 18 (Рисунок 2 ). Відповідно до цих змін було помічено, що у пацієнтів з гіперінсулінемічною ожирінням спостерігається більший de novo ліпогенез 19 20 - процес, якому сприятиме одночасна активація проліпогенного фактора PPAR-g 21, на додаток до SREBP-1c 18 і більший асоційований периферичний ліполіз (рис. 2) 1 22. Через дезактивацію PPAR-a, пов’язану з виснаженням печінкових n-3 PUFA при ожирінні, спостерігається значне збільшення співвідношення SREBP-1c/PPAR-a 18, що визначає метаболічний дисбаланс між ліпогенезом та окисленням AG на користь синтезу АГ, який визначав би стеатоз печінки (рис. 2) 22 .

Обговорення/Висновки

Розвиток печінкового стеатозу у пацієнтів із ожирінням є результатом численних метаболічних змін, які відбуваються в умовах дисбалансу в харчуванні та включають індукцію окисного стресу, ІР, разом із зміненими рівнями певних адипокінів, здатних впливати на чутливість до інсуліну (рис. 2), і що він може прогресувати до NASH. Баріатрична хірургія вважається найефективнішою процедурою для досягнення довгострокового контролю маси тіла при захворюванні ожирінням, що зменшує стеатоз, ІЧ та пов'язані з цим метаболічні порушення 22 23. Адекватне дієтичне лікування для сприяння зниженню ваги, як центральний терапевтичний аспект, може поєднуватися з прийомом:

  • Антиоксиданти, щоб мінімізувати або запобігти розвитку окисного стресу, які розглядаються як сенсибілізуючі агенти до дії інсуліну 12
  • N-3 PUFA, з метою підвищення ефективності сигнальних механізмів при ліпідному обміні та ІР, втручання, яке зменшує стеатоз печінки 24 та/або
  • Хімічні шаперони, що підсилюють системну дію інсуліну 25 .

Згідно з цими міркуваннями, терапевтичні стратегії, що підвищують чутливість до інсуліну та антиоксидантний захист печінки, заслуговують на оцінку в подальших контрольованих дослідженнях з метою зменшення стеатозу та запобігання його прогресуванню до НАСГ.

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найважливішою причиною хронічних захворювань печінки і вважається печінковим проявом метаболічного синдрому, пов'язаного з ожирінням та діабетом 2 типу. НАЖХП відноситься до широкого спектра пошкоджень печінки, включаючи простий стеатоз та запалення, фіброз та цироз (безалкогольний стеатогепатит). Механізми, що беруть участь у НАЖХП, є багатофакторними, інсулінорезистентність є загальним фактором утримання жирних кислот та триацилгліцеридів у гепатоцитах з мітохондріальною продукцією вільних радикалів, що викликає окислювальний стрес, вироблення цитокінів та некроз. Одночасно досягається знижена доступність довголанцюгових поліненасичених жирних кислот n-3, що змінює функцію ряду факторів транскрипції, що беруть участь у ліполітичних та ліпогенних процесах у печінці. Більше знання етіопатогенних механізмів НАЖХП є вирішальним для розробки майбутніх ефективних терапевтичних стратегій.

Автори: Луїс Альберто Відела [1], Ана Марна Обрегун [2], Пауліна Петтінеллі [3]

Приналежність:
[1] Медичний факультет Чилійського університету.
[2] Факультет наук про здоров'я, Університет Сан-Себастібн, Чилі.
[3] Фармацевтичний факультет, Консепсьюнський університет, Чилі.

Цитування: Відела Л.А., Обрегун А.М., Петтінеллі П.Патологія неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), пов'язаної з ожирінням: патогенетичні механізми. Medwave 2011 липень; 11 (07): e5068 doi: 10.5867/medwave.2011.07.5068

Дата відправки: 10.05.2011

Дата прийняття: 27.05.2011

Дата публікації: 07.01.2011

Джерело: не запитується

Тип огляду: із зовнішнім оглядом 2 подвійних сліпих рецензентів

Коментарі (0)

Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо редакція вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.

До цієї статті ще немає коментарів.

Щоб коментувати, потрібно увійти

Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.

Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.