Нікотинамід рибозид (NR) - нещодавно відкритий попередник вітаміну нікотинамід аденіндінуклеотид (NAD +). Кристалічна форма хлориду NR, що позначається як NIAGEN, зазвичай вважається безпечною (GRAS) для використання в їжі і є предметом двох повідомлень про нові харчові добавки як харчові добавки. Для оцінки кінетики та залежності від дози пероральної доступності та безпеки NR у пацієнтів із надмірною вагою, але в інших випадках у здорових чоловіків та жінок було проведено 8-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження. Споживання 100, 300 та 1000 мг NR дозозалежно та значно збільшило NAD + цільної крові (тобто 22%, 51% та 142%) та інших метаболітів NAD + протягом 2 тижнів. Збільшення зберігалося протягом решти дослідження. Жодних припливів та суттєвих відмінностей у побічних ефектах не спостерігалось між групами NR та плацебо або між групами при різних дозах NR. NR також не збільшував холестерин ліпопротеїдів низької щільності або не порушував метаболізм 1-вуглецю. Разом ці дані підтримують розробку допустимої верхньої межі NR на основі людських даних.
НАД + коферменти НАД +, НАДН, НАДФ + і НАДФН є центральними регуляторами метаболізму. Вони необхідні для окислення палива, виробництва АТФ, глюконеогенезу, кетогенезу, виробництва пентозофосфатів, гему, ліпідів, стероїдних гормонів та детоксикації вільних радикалів. NAD + також є споживаним субстратом для ферментів, які полімеризуються та/або транспортують ADPribose, утворюють циклічну ADPribose (циклічні синтетичні ADPribose) та дезацилатні білкові субстрати лізину (sirtuins) для отримання продуктів ацил-ADPribosyl. Полі (ADPribose) полімерази (PARP) сигналізують про пошкодження ДНК для побудови механізмів репарації, тоді як циклічні синтети ADPribose виробляють другі месенджери, які мобілізують іони кальцію з внутрішньоклітинних запасів, а сиртуїни впливають на експресію генів та активність білка через зворотні посттрансляційні модифікації білків. Важливі ролі коферментів NAD + у метаболізмі та опосередкування деяких довгострокових переваг обмеження калорій через сиртуїни, відновлюється інтерес до синтезу та підтримки НАД + +.
На різних моделях тварин, перспективним станом при метаболічному стресі та старінні було показано, що мононуклеотид нікотинаміду (NMN), 5'-фосфорильована форма NR. Крім того, експресований в кишечнику багатопроменевий мембранний білок Slc12a8, раніше анотований як Na +/K + Cl-транспортер, вважається специфічним транспортером нікотинаміду мононуклеотиду (NMN). Однак присвоєння Slc12a8 як транспортера ЯМР відбулося без надійного аналізу LC-тандему МС для очікуваної концентрації ЯМН і не узгоджується з генетичними, клітинними біологічними та фармакологічними свідченнями кількох досліджень, що показують, що ЯМР позаклітинно перетворюється в NAM та NR до внутрішньоклітинного шляхом перетворення в NMN та решту метаболома NAD. Хоча дані можуть демонструвати переконливий транспорт NMN в одній або декількох тканинах, консенсус полягає у тому, що NMN є корисним циркулюючим метаболітом, який піддає NR плазматичним мембранам, що виражають 5'-нуклеотидазну активність CD7. Наскільки нам відомо, тести на безпеку людини та усну доступність для NMN ще не доступні.
Кристалічна форма хлориду NR, звана NIAGEN, була оцінена в ряді доклінічних досліджень, включаючи тест на бактеріальний зворотний мутагенез, тест на аберацію хромосом in vitro, тест на вівомікроядер і гостру токсичність протягом 14 днів та 90 днів у щури. У 90-денному токсикологічному дослідженні NR мав подібний профіль токсичності до NAM при еквімолярних дозах, найнижчий рівень побічних ефектів (LOAEL) для NR становив 1000 мг/кг/добу, а рівень побічних ефектів (NOAEL) не спостерігався мг/кг/добу. NIAGEN широко визнаний безпечним (GRAS) у Сполучених Штатах для використання у харчових продуктах і є предметом двох нових повідомлень про харчові інгредієнти, що подаються до Управління з контролю за продуктами та ліками США без заперечень.
На сьогоднішній день NR також був протестований у шести клінічних випробуваннях. Перше клінічне випробування NR визначило безпечну пероральну доступність разових доз та часовий курс, протягом якого NR збільшує метаболізм NAD крові людини. Друге дослідження надало додаткові дані про безпеку для здорових людей, які приймали НР протягом 8 днів. Третє та четверте дослідження вивчали безпеку NR у здорових людей, або шляхом прийому 500 мг NR двічі на день протягом 6 тижнів, або комбінуванням до 500 мг NR та 100 мг птеростилбену на день протягом 8 тижнів. У той час як Dellinger et al. встановлено, що комбінація NR та птеростилбену суттєво підвищувала рівень білка холестерину низької щільності (LDL-C) залежно від дози та часу, не спостерігалося значного збільшення LDL-C після введення лише NR. П'яте клінічне дослідження задокументувало безпеку та переносимість прийому 2 грамів NR на день протягом 12 тижнів у людей, що страждають ожирінням, і post hoc аналізи свідчать про те, що у групі, яка отримувала NR, поліпшення жирності печінки. У шостому клінічному дослідженні разові дози 500 мг NR зменшували маркери окисного пошкодження, одночасно збільшуючи NADPH та фізичні вправи у людей похилого віку.
Для вирішення пероральної доступності та дозозалежної безпеки NR у дорослих із надмірною вагою та безпеки щоденного NR без птеростилбену, включаючи вплив на рівень HCY в LDL-C та крові, ми провели рандомізований, 8-тижневий, плацебо-контрольований, 3 -дозове дослідження. NR у людей із ожирінням, але здорових в іншому випадку дорослих. Тут ми показуємо, що дози NR до 1 грама на день є безпечними та доступні перорально. Рівні NAD + у крові були дозозалежними у досліджуваних, при цьому рівні NAD + досягали від 14% до 114% підвищених рівнів протягом 2 тижнів, які підтримувались. Ми також виявили, що щоденний прийом високих доз NR не збільшує рівень ЛПНЩ або HCY у плазмі.