Марко А. Ріварола та Алісія Белгороський

огляди

Служба ендокринології, Hospital de Pediatria Garrahan, Буенос-Айрес, Аргентина

Для цього випуску дитячої ендокринології онлайн ми відібрали такі публікації:

224

J Clin Ендокринол Метаб 98: 2084–2089, 2013)

Резюме

Коментарі

Ген апеліну кодує попередник 77 амінокислот, препроапелін, який генерує пептид з 36 амінокислот і коротші активні пептиди: апелін-17 (K17F) та піроглутаміл-апелін-13. Апелін та його рецептори колокалізуються з аргініновим вазопресином (АВП) у магноцелюлярних нейронах надоптичного ядра та паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. Апелін, спочатку виділений з екстрактів шлунку великої рогатої худоби, є ендогенним лігандом людського рецептора, зв’язаного з білком-сиротою G APJ (передбачуваний рецепторний білок, пов’язаний з рецептором ангіотензину AT1). Це 36 амінокислотний пептид (апелін 36), отриманий з проапеліну. У здорових добровольців чоловічої статі збільшення осмолярності плазми шляхом вливання гіпертонічного сольового розчину одночасно підвищує концентрацію AVP у плазмі та зменшує концентрацію апеліну. На відміну від цього, зменшення осмолярності плазми внаслідок перевантаження води зменшує концентрацію АВФ і швидко збільшує концентрацію апеліну. Отже, рівні як апеліну, так і нейронів у плазмі крові регулюються в протилежних напрямках осмотичними та об’ємними подразниками для підтримки гомеостазу рідин організму.

Зміни копептину в плазмі крові (c-кінцева частина вазопресину аргініну) використовувались як надійний показник секреції АВФ під час депривації та надлишку води у здорових осіб. Дійсно, копептин секретується в еквімолярних кількостях до AVP. У цьому дослідженні зміни у співвідношенні апелін/копептин у плазмі крові вимірювали у 2 патологічних станах, які поєднують підвищену секрецію АВП з гіпонатріємією: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH), при якому основним дефектом є аномальне АВП з осморегуляцією та хронічний серцева недостатність (ХСН), при якій високий рівень АВП індукується волемічною стимуляцією.

Концентрація апеліну в плазмі крові була значно вищою у чоловіків, ніж у жінок, незалежно від віку (середня різниця, + 13,2% [95% ДІ + 2,1% до + 25,4%], P Ендокринологія 22 травня 2013-1101

Сильний гіперальдостеронізм у новонароджених мишей, які вибиваються з гена калієвих каналів Task3, пов'язаний з активацією внутрішньо-надниркової системи ренін-ангіотензин. Bandulik S, Tauber P, Penton D, Schweda F, Tegtmeier I, Sterner C, Lalli E, Lesage F, Hartmann M, Barhanin J, Warth R. Medical Cell Biology, Університет Регенсбурга, 93053, Регенсбург, Німеччина.

Резюме

Коментарі

Миші новонароджених C57/B16 експресують білок Task3 у плазматичній мембрані всіх клітин надниркових залоз, з більш високим рівнем у найвіддаленіших клітинах гломерулози, що продукують альдостерон. На відміну від дорослих мишей, які продемонстрували більш загальний розподіл Task3 серед чоловіків, локалізація Task3 не залежала від статі до статевого дозрівання. Як і у дорослих мишей, локалізація альдостеронсинтази (Cyp11b2) була обмежена клітинами гломерулози у мишей новонароджених з обома генотипами.

Аномальна експресія реніну у мишей Завдання3-/ - новонароджений. Генечіп-аналіз типу експресії мРНК під час постнатального розвитку був проведений для виявлення факторів, пов'язаних з фенотипом надниркових залоз у новонароджених мишей або дорослих мишей з делецією Завдання3 компенсується. Ген реніну виявив найбільшу позитивну регуляцію експресії мРНК в надниркових залозах Завдання3-/ - новонароджені (перевірено за допомогою RT-PCR), тоді як експресія поверталася до нормального рівня через 12 днів життя. У мишей зростала не тільки експресія мРНК гена реніну, але й концентрація реніну в екстрактах тканини надниркових залоз, виміряна розщепленням ангіотензиногену до ангіотензину I. Завдання3 -/- новонароджений. Імунофлуоресценція виявила сильне мічення реніну в клітинах зони fasciculata мишей. Завдання3-/ - який не був виявлений у диких мишей. Фізіологічна локалізація реніну в юкстагломерулярних клітинах нирки не змінювалася делецією Завдання3-/ -. Співвідношення альдостерону/реніну в плазмі крові (RAR) значно зросло у мишей новонароджених Завдання3-/ -, що вказує на автономну секрецію альдостерону.

Фенотип надниркових залоз у миші Task3 він з’являється спочатку під час пізнього внутрішньоутробного розвитку. Щоб вивчити, як це пов'язано з розвитком надниркових залоз, вміст альдостерону в надлишкових лізатах вимірювали на 17 і 19 день гестації, а також на 1 день після народження. Це не відрізнялося на 17 день, але значно зросло на 19 день гестації в США Завдання3-/ -. Очевидно, що зміна функції надниркових залоз починається ще до народження. Однак різниця в альдостероні в лізатах надниркових залоз була більш вираженою у 1-денних мишей.

На закінчення: гіперсекреція альдостерону, кортикостерону та прогестерону у новонароджених мишей Завдання3-/ - підкреслює роль цих K + каналів як визначальних факторів секреції гормонів надниркових залоз. Профіль експресії генів виявив транскрипційні зміни різноманітних факторів, які є частиною складної мережі, що регулює секрецію альдостерону. Серед них патологічна активність місцевої ренін-ангіотензинової системи, а також підвищена експресія мРНК Hsd3b6 (гідрокси-дельта-5-стероїдна дегідрогеназа, 3 бета- та стероїдна дельта-ізомераза 6), можливо, сприяють високій неадекватній секреції. альдостерон. Аномальна експресія місцевого реніну може бути важливою для розвитку первинного гіперальдостеронізму у пацієнтів людини.

226

Horm Res Paediatr 2013; 79: 243-249

22q11.2 Мікродуплікація при геміагенезі щитовидної залози. Кім Дж. Дж., Джо Х.С., Ю. Е.-Г., Чунг І.Х., Кім С.В., Лі К.Х., Чанг Ю.Х. Департамент педіатрії, Медичний центр CHA Bundang, Університет CHA, Соннам, та Департамент лабораторної медицини, Корейська лікарня онкологічного центру, Корейський інститут радіологічних та медичних наук, Сеул, Корея.

Резюме

Коментарі

Фенотип мікродуплікації 22q11.2 надзвичайно мінливий - від множинних змін до жодного, саме тому вони рідко виявляються. Найбільш частими ускладненнями були когнітивні затримки/труднощі з навчанням (97%), затримка психомоторного розвитку (67%), повільне зростання (63%) та м'язова гіпотонія (43%). Диморфізм обличчя, включаючи гіпертелоризм, плоский і широкий ніс, мікрогназії, тонкі губи, епікантус, зменшена пальпебральна тріщина рідше і не відрізняється від синдрому мікроделеції 22q11.2.

227

J Clin Ендокринол Метаб. 2013 15 квітня

Ідентифікація нової мутації андрогенних рецепторів у сім’ї з кількома компонентами, сумісними із синдромом дисгенезу яєчок. Lottrup G, Jørgensen A, Nielsen JE, Jörgensen N, Duno M, Vinggaard AM, Skakkebæk NE, Rajpert-De Meyts E. Генетика (MD), Rigshospitalet, Університетська лікарня Копенгагена, DK-2100 Копенгаген, Данія; та Відділ токсикології та оцінки ризиків (A.M.V.), Національний харчовий інститут, Технічний університет Данії, DK-2860 Себорг, Данія.

Резюме

Коментарі

Пацієнт III-5 (двоюрідний брат по індексу). Історія хвороби двоюрідного брата індексу включала односторонній крипторхізм зі спонтанним спуском яєчка в дитячому віці. У віці 20 років він переніс лівобічне варикоцеле та двосторонню гінекомастію, що вимагало хірургічного втручання. У віці 22 років була проведена ліва орхідектомія внаслідок пухлинної маси, яка виявилася класичною семіномою стадії I. Контралералерна біопсія показала зменшення сперматогенезу та гіперплазії клітин Лейдіга. Потім його скерували до клініки для вивчення його андрогенної функції. Він мав нормальний склад тіла, але мало волосся на тілі (стадія Таннера 4). Гормональний профіль був подібним до профілю індексу. Аналіз сперми також показав зниження якості при концентрації сперми 4,85 X 10 6 сперми/мл та 16% рухливості. Через чотири роки середня концентрація сперматозоїдів знизилася до 0,12 X 106 сперматозоїдів/мл із рухливістю лише 3%. Він мав нормальний чоловічий каріотип і був гемізиготним за тією ж мутацією РА, виявленою в індексі.

Пацієнт IV-3 (племінник індексу). Племінник індексної справи, який, ймовірно, був гемізиготним щодо мутації RA, також був запрошений для вивчення. У нього була залозиста гіпоспадія без клінічного значення, і обидва яєчка були розташовані в мошонці при народженні. На момент дослідження (вік 15 років) він мав нормальний розподіл волосся на лобку та тілі та об’єм яєчок (12-14 мл, виміряний орхідометром) для пізнього статевого дозрівання (стадія Таннера 4-5). Рівень гормону: рівень ЛГ та тестостерону в сироватці крові був підвищений, тоді як ФСГ був низьким, навіть порівняно з попередніми дослідженнями рівня підлітків з ПАІС. Ймовірно, це пригнічувалось високим рівнем естрадіолу та інгібіну В.

Аналіз мутації гена AR та функції мутантів

Аналіз послідовності ДНК виявив нове заміщення Т на G в положенні c.2214 в гені AR на Х-хромосомі, що призвело до зміни амінокислоти з ізолейцину на метіонін у положенні p.738 (c.2214T> G; p.Ile738Met) в ліганд-зв'язуючий домен. Мутація відокремлювалася від фенотипу в сім’ї і була присутня у всіх постраждалих 46 осіб XY, а також у кількох здорових носіїв 46, XX. Мутацію p.Ile738Met досліджували в аналізі трансактивації. Мутований AR показав меншу здатність індукувати AR-опосередковану активацію в репортерному гені порівняно з AR дикого типу. Активацію оцінювали за допомогою природного ліганду DHT та потужного синтетичного андрогену R1881. P.Ile738Met мав більш ніж на 50% зниження активності при різних дозах від 0,3 до 10 нМ ДГТ, включаючи фізіологічну дозу для нормальних дорослих чоловіків. (0,8-2,8 нМ). З R1881 спостерігалася ще більша різниця.

Гістологія яєчка та імуногістологічний аналіз клітинних компонентів.

228

N Engl J Med. 2013 368 (19): 1809-16.

Резюме.

Ця публікація визначає захворювання скелета людини, пов’язані з мутаціями WNT1. Ми ідентифікували 10 членів сім'ї з домінантним успадкованим раннім початком остеопорозу з гетерозиготною мутацією відсутності в WNT1, c.652T → G (p.Cys218Gly). В окремій родині з двома братами та сестрами, ураженими недосконалим остеогенезом, була виявлена ​​гомозиготна безглузда мутація, c.884C → A, p.Ser295. In vitro аномальні форми білка WNT1 виявляли недостатню здатність індукувати канонічну сигналізацію WNT, його цільові гени та мінералізацію. У мишей була чітка експресія WNT1 в кістковому мозку, особливо в клітинах лінії В та у гемопоетичних родоначальниках; Його експресія була ідентифікована в підгрупі остеоцитів, що свідчить про наявність зміни в сигналі WNT між клітинами гемопоетичного та остеобластичного походження.

Коментарі

Остеопороз - це загальний розлад скелета, що характеризується низькою мінеральною щільністю кісткової тканини, низькою якістю кісток та крихкими переломами кісток. Хоча множинні генетичні локуси, в тому числі для лігандів WNT, були визначені на основі широких досліджень генетичної асоціації у пацієнтів з остеопорозом, відомі локуси мають коефіцієнт вірогідності менше 1,1. Нещодавно нові метаболічні шляхи були виявлені в кісткових клітинах у пацієнтів з остеогенезом імперфекта, хворобою Менделя, що характеризується ламкістю кісток. Роль сигнальних шляхів WNT (рецепторів сімейства Frizzled) у формуванні та підтримці кісток інтенсивно вивчалася з моменту ідентифікації мутацій ключових медіаторів сигналізації WNT (білок, пов’язаний з 5-ти ліпопротеїновими рецепторами низької щільності) [LRP5] і склеротин) у захворювання з фенотипами зі збільшеною або зменшеною кістковою масою. Незважаючи на кілька досліджень на моделях клітин та мишей, ключові ліганди WNT, які сигналізують через LRP5/6 у формуванні кісток людини, не ідентифіковані.

КЛІНІЧНІ СПРАВИ

Сканування розширеного геному було проведено з використанням 384 мікросателітних маркерів, після чого було виконано точне картографування 12-ї хромосоми з використанням 29 додаткових маркерів і, нарешті, цілеспрямоване секвенування із стратегією наступного покоління для секвенування основ екзонів та регіонів. фланкування області перев'язки. У сім'ї 2, на додаток до регулярного клінічного догляду за пацієнтами з недосконалим остеогенезом та, у випадку другої постраждалої сестри для пацієнтів з неврологічним захворюванням, проводили секвенування цілої екзоми, намагаючись виявити новий рецесивний ген для остеогенезу імперфекта . Було виявлено та проаналізовано кілька варіантів.

Експеримент in vitro та миші. КДНК, що кодує WNT1, клонували в експресійну плазміду ссавців, і мутації вводили стандартними методами. Плазміди трансфікували в клітини HEK293T, MC3T3 та C57MG, а клітини тестували на активацію β-катенінів, експресію білка WNT1, цільову транскрипцію генів та диференціацію. Для вивчення профілю вираження Wnt1 in vivo ПЛР-аналізи тканин диких мишей в режимі реального часу проводили відстеження ліній з репортерним геном RosamT/mG, інтерсигованим з трансгенними мишами Wnt1-Cre.

Ідентифікація мутацій WNT1

У сім'ї 1, аналіз геному широкого мікросупутникового походження з використанням ДНК від 10 уражених та 6 здорових родичів виявив передбачувану ділянку перев'язки розміром 25,5 Мб на хромосомі. За допомогою точного картографування та цільового секвенування зі стратегією наступного покоління, в WNT1 (p.Cys218Gly), який відокремлюється від фенотипу. Мутація (c.652 T → G) вплинула на перший цистеїн так званого мотиву WNT (C- [KR] -CHG- [LIVMT] -SG-xC), який зберігається у всіх видів і у 19 відомих члени сім'ї WNT. Мутація замінює сполучений сіркою (полярний) цистеїн неполярною амінокислотою гліцином.

Профіль виразу WNT1

229

J Clin Endocrin Metab. Вперше опубліковано до друку 29 травня 2013 року

Лікування GH до остаточної висоти дає подібний приріст висоти у пацієнтів з дефіцитом SHOX та синдромом Тернера: результати багатоцентрового клінічного дослідження. Вернер Ф. Блюм, Джудіт Л. Росс, Алан Г. Ціммерманн, Чарміан А Квіглі, Крістофер Дж. Чайлд, Габріель Каліфа, Шері Діл, Стенверт Л. С. Дроп, Гудрун Раппольд, Гордон Б. Катлер-молодший. Німеччина (WFB); Департамент педіатрії, Університет Томаса Джефферсона, Філадельфія, США (J.L.R.); Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Індіанаполіс, США (A.G.Z., C.A.Q.); Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Windlesham, Великобританія (C.J.C.); Hôpital Cochin-St-Vincent de Paul, Університет Парижа V Рене Декарт, Франція (G.K.); Center Hospitalier Universitaire Sainte Justine та Université de Montréal, Монреаль, Канада (C.D.); Софійська дитяча лікарня, Еразмус МЦ, Роттердам, Нідерланди (S.L.S.D.); Кафедра молекулярної генетики людини, Гейдельберзький університет, Гейдельберг, Німеччина (G.R.).

Резюме

Коментарі

Це перше довгострокове проспективне клінічне випробування лікування ГР у низькорослих дітей з дефіцитом SHOX продемонструвало, що ефективність тривалого лікування була подібною до тієї, що спостерігається у дівчат із синдромом Тернера. Лікування GH нормалізувало рівень TF у 50% пацієнтів із дефіцитом SHOX. На розвиток статевого дозрівання, як видається, не впливало лікування високими дозами ГР, і небажаних ефектів, характерних для пацієнтів із дефіцитом SHOX, не спостерігалося. Ці результати можуть допомогти клініцистам, які проводять оцінку, порадити терапію цим гормоном щодо того, чого очікувати від лікування ГР при цій патології.