показником

предметів

  • Трансплантація кісткового мозку
  • Стільникова сигналізація
  • хіміотерапія
  • мієлома

Незважаючи на останні значні терапевтичні досягнення при множинній мієломі, регресія/прогресування рефрактерних захворювань, особливо після ауто-SCT, залишається незадоволеною проблемою в цій галузі. Генетично спостерігається часта мутація RAS при мієломі. 1 Крім того, пацієнти з мутацією NRAS були пов'язані зі зниженою сприйнятливістю до бортезомібу. 2 Отже, націлена терапія активації проти RAS. Сорафеніб - це інгібітор мультикінази, націлений на активацію RAS. З іншого боку, показано, що бортезоміб відновлює хімічну чутливість до алкіляторів при рефрактерній мієломі. 4 У цій роботі представлені пацієнти з резистентною до бортезомібу та леналідомидом мієломою з активацією ERK1/2 внаслідок мутації V600E BRAF, що призвело до стійкого відповіді на сорафеніб, але подальша комбінація бортезоміб/бендамустин/дексаметазон (VBD) забезпечила PR.

Лікування та відповідь сироваткового IgG протягом перебігу захворювання. Пацієнт досяг лише 20% -ної парапротеїнової відповіді після восьми циклів ВТД та тимчасового, але стійкого PR на РД, який в кінцевому підсумку був стійким до ВРД. Дуже хороший PR був досягнутий при ауто-SCT, але хвороба прогресувала через 9 місяців, при якій As203/dex розпочався без відповіді. Виконано аспірацію ВМ, яка виявила конститутивну активацію ERK, і тому була розпочата на ВСД з невизначеною незначною реакцією. Хвороба продовжувалась, незважаючи на порятунок PAD, але досягла PR до VBD.

Повнорозмірне зображення

Каріотип пацієнта, мутація RAS/RAF, метилювання RASSF1A та активація ERK1/2. FISH для amp (1q21), del (17p), t (4; 14) та t (14; 16) показали лише наявність ампера (1q21). Послідовність NRAS, KRAS та BRAF показала мутацію V600E BRAF. ПЛР, специфічна для метилювання, вказувала на неметилювання промотору RASSF1A (UU). Вестерн-блот-аналіз відсортованих CD138 плазматичних клітин BM показав активацію ERK1/2. ++, фосфо-ERK1/2 позитивний; UU, неметилювання; WT, дикий тип. Клітини HeLa та KMS-12-BM служили позитивним та негативним контролем для активації ERK.

Повнорозмірне зображення

Показано, що цей пацієнт стійкий до бортезомібу та леналідоміду навіть під час індукції. Незважаючи на досягнення дуже хорошого PR після ауто-SCT, його хвороба прогресувала через 9 місяців після ауто-SCT, вказуючи на високорефрактерну мієлому, про що свідчить прогресування агресивного захворювання із швидко зростаючим рівнем IgG. Крім того, оскільки його хвороба прогресувала протягом 9 місяців після ауто-SCT, клітини мієломи, ймовірно, були хеморефракційними на додаток до бортезомібу, талідоміду та леналідоміду для високих доз мелфалану. На жаль, карфілзоміб та помалідомід були недоступні. Тому нові способи терапії розглядалися для рецидивів, а не звичайної хіміотерапії.

Бендамустин є хімічним гібридом азотистої гірчиці та бензимідазолу, тому має властивості як алкілуючого, так і пуринового аналога. Бендамустин не є перехресно стійким до інших хіміотерапій і ефективний при ледачих неходжкинських лімфомах, ХЛЛ та мієломі. 12 Раніше ми вже показали, що бортезоміб може відновлювати хіміочутливість у пацієнтів з мієломою, рефрактерною до множинних хіміотерапевтичних засобів, 4 тому вони застосовували ВБД із швидким прогресуючим рецидивом у терапії на основі бортезомібу у цього пацієнта. Відповідно до перехресної стійкості до інших алкілуючих речовин, ця комбінація PR досягає згинання. Недавні дослідження бендамустину/преднізолону при рецидивах/рефрактерній мієломі справді показали незначну частоту відповіді 13, але набагато вищий рівень відповіді (60%) досягається комбінацією бортезомібу з бендамустином та дексаметазоном. 14 Нарешті, обгрунтування використання бортезомібу у хворих з резистентністю до бортезомібу базується на даних in vitro та in vivo, що демонструють відновлення хімічної чутливості алкілуючих агентів у клітинах хіміорезистентної мієломи. 4

Функціонально перевірена активація сигналізації RAS-RAF-MEK-ERK може бути пов'язана з мутацією BRAF V600E замість мутації KRAS/NRAS або гіперметилювання RASSF1A. Сорафеніб недостатньо сильний, щоб викликати значну реакцію в цьому випадку на активацію RAS внаслідок мутації BRAF, тому вимагає спроби вемурафенібу. VBD є активним режимом навіть у пацієнтів з мієломою, які стійкі до схем на основі бортезомібу або леналідоміду, відмінних від високих доз мелфалану.

згода

Пацієнт отримав письмову інформовану згоду на публікацію цього звіту. Копія письмової згоди доступна для ознайомлення головним редактором цього журналу.