ОПИС
Босутиніб - це інгібітор тирозинкінази, який використовується для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу, стійкого до інших інгібіторів тирозинкінази, таких як іматиніб, нілотиніб та дасатиніб.
Механізм дії: босутиніб пригнічує аномальну кіназу Bcr-Abl, яка сприяє розвитку хронічного мієлоїдного лейкозу, зв’язуючись із кіназним доменом цього ферменту. Босутиніб також є інгібітором сімейства кіназ Src, що включає Src, Lyn та Hck; босутиніб мінімально інгібує рецептор PDGF та c-Kit.
In vitro босутиніб пригнічує проліферацію та виживання відомих клітинних ліній хронічного мієлолейкозу, а також клітинних ліній гострого лімфобластного лейкозу Ph + та первинних примітивних клітин мієлолейкозу, отриманих від пацієнтів. Босутиніб інгібує 16 із 18 стійких до іматинібу форм Bcr-Abl, що експресуються в мишачих клітинних лініях мишей. У голих мишей з мишачими мієлоїдними пухлинами лікування босутинібом зменшило розмір пухлин, що експресують стійкі до іматинібу форми Bcr-Abl. Крім того, босутиніб інгібує рецептори тирозинкінази рецепторів c-Fms, EphA та B, кінази сімейства Trk, кінази сімейства Axl, кінази сімейства Tec, деякі представники сімейства ErbB, тирозинкінази Csk сімейства Ste20/треонінкінази та дві кальмодулінозалежні протеїнкінази.
Фармакокінетика: після введення 500 мг дози босутинібу з їжею здоровим суб'єктам
Абсорбція була відносно повільною, досягаючи максимальної концентрації (tmax) через 6 годин. На цей час Cmax становив 112 ± 29 нг/мл, а AUC - 2740 ± 790 нг • год/мл.
Босутиніб має лінійну фармакінетику в діапазоні доз від 200 до 600 мг. Прийом
їжа помножила Cmax на 1,8 та AUC босутинібу на 1,7. Стійкий стан досягається при введенні повторних доз протягом 15 днів бузотинібу, отримуючи Cmax 200 ± 12 нг/мл та середню AUC 3650 ± 425 нг • год/мл. Розчинність босутинібу залежить від рН, а всмоктування зменшується при підвищенні рН шлунка.
Середній об'єм розподілу після прийому одноразової дози босутинібу з їжею становить 50060 ± 3030 літрів, що вказує на те, що босутиніб дуже широко розподіляється в позасудинних тканинах.
Босутиніб в значній мірі зв’язується з білками плазми крові людини (94% -96%), незалежно від його концентрації в плазмі.
Босуїніб піддається переважно печінковому метаболізму. Основними метаболітами, що циркулюють, є оксиди хлорованого босутинібу (M2) та N-деметильованого босутинібу (M5), а як вторинний метаболіт, що циркулює, N-оксид босутинібу (M6). Ці три метаболіти мають активність, меншу або рівну 5% активності босутинібу, на проліферацію фібробластів, трансформованих Src. У фекаліях основними продуктами є незмінений босутиніб та N-деметильований босутиніб.
In vitro з мікросомами печінки людини основним ізоферментом цитохрому P450, який бере участь у метаболізмі босутинібу, є CYP3A4. Метаболізм босутинібу не спостерігався при CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A5.
Період напіввиведення бусотинібу після прийому 500 мг становить 34 години, а середній кліренс (Cl/F) становить 197 ± 57 л/год. За дев'ять днів відновлюється 94,6% загальної дози; основним шляхом виведення є кал (91,3%), що відновлює з сечею лише 3,29% дози.
Токсичність: Проведено дослідження токсичності повторних доз тривалістю до шести місяців у щурів та тривалістю до дев'яти місяців у собак. Клінічні ознаки токсичності включали зміни в калі, які були пов’язані зі зменшенням споживання їжі, а також втратою маси тіла, що іноді призводило до смерті або жертви тварин.
Гістопатологічно спостерігали розширення просвіту кишечника, келихоподібну гіперплазію, крововиливи, ерозії та набряки кишкового тракту, а також синусоїдальний еритроцитоз та крововиливи в брижові лімфатичні вузли. Печінка також була ідентифікована у щурів як орган, на який впливає токсичність, що характеризується збільшенням її ваги, що корелюється з гепатоцелюлярною гіпертрофією, яка сталася за відсутності підвищених ферментів печінки або мікроскопічних ознак цитотоксичності гепатоцелюлярної системи. Актуальність цих знахідок у людини невідома.
Пероральний босутиніб у собак не викликав змін артеріального тиску, аномальних передсердних або шлуночкових аритмій, а також не подовжував інтервали PR, QRS або QTc електрокардіограми (ЕКГ) при експозиції до подвійної клінічної експозиції дози 500 мг. На відміну від цього спостерігали уповільнене збільшення частоти серцевих скорочень. У внутрішньовенному дослідженні на собаках спостерігалося тимчасове збільшення частоти серцевих скорочень, зниження артеріального тиску та мінімальне подовження інтервалу QTc (
У стандартній групі тестів на мутагенез було показано, що босутиніб не має кластогенних ефектів. У 2-річних дослідженнях на щурах канцерогенна активність не спостерігалась.
У дослідженнях фертильності на щурах спостерігалося незначне зниження фертильності у самців щурів у дозах> 30 мг/кг. У жінок із дозами> 3 мг/кг/добу спостерігали збільшення реабсорбції ембріонів, а також зменшення кількості імплантацій та життєздатних ембріонів.
У кроликів із токсичними дозами у матерів спостерігалися аномалії розвитку плода (злиття грудини та два плоди з різними вісцеральними аномаліями), а також незначне зменшення маси тіла плодів. Найбільша доза
високий рівень тестування на кроликах (10 мг/кг), який не викликав негативних наслідків для плодів, еквівалентний 0,7-кратній дозі для людини.
Босутиніб проникає через плацентарний бар’єр і виводиться з грудним молоком. В останньому концентрація препарату в 8 разів перевищує концентрацію, яка присутня в плазмі.
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ
Лікування дорослих пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph + CML), хронічною фазою (CF), прискореною фазою (AF) або фазою бласту (FB) ).
- Дорослі: Рекомендована доза - босутиніб 500 мг один раз на день. У клінічних випробуваннях
лікування босутинібом до прогресування захворювання або більше не переноситься пацієнтом - Діти: Безпека та ефективність босутинібу у дітей віком до 18 років не встановлені.
Ці дози можна варіювати залежно від гематогікальної реакції пацієнта та розвитку побічних реакцій.
Збільшення дози: якщо гематологічна реакція недостатня, а пацієнт добре переносить ліки, дозу бузотинібу можна збільшити до 600 мг/добу. Дози> 600 мг/добу не вивчались
Зниження дози: Якщо виникає нейтропенія або тромбоцитопенія, дози бусотинібу слід коригувати відповідно до таких критеріїв:
а) Якщо кількість нейтрофілів становить 9/л та/або кількість тромбоцитів 9/л, бузотиніб слід припинити, поки нейтрофіли не досягнуть 1,0 х 10 9/л, а тромбоцити досягнуть 9/л. Якщо відновлення відбувається протягом 2 тижнів або менше, слід відновити прийом босутинібу в тій же дозі, що і раніше. Якщо кількість крові залишається низькою протягом> 2 тижнів, зменшіть дозу на 100 мг і відновіть лікування.
Якщо цитопенія з’являється знову, зменшіть дозу на 100 мг після одужання та відновіть лікування.
б) якщо збільшення рівня печінкових трансаміназ відбувається понад 5 разів над верхньою межею норми, лікування босутинібом слід припинити до відновлення концентрації.
в) Діарея: У разі діареї 3-4 ступеня відповідно до класифікації NCI CTCAE лікування босутинібом слід припинити, а після припинення або зменшення діареї лікування можна відновити дозами 400 мг/добу.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Бусотиніб протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до діючої речовини або до будь-якого із компонентів його препарату.
У деяких пацієнтів, які отримували бузотиніб, спостерігали подовження інтервалу QTc без супутньої аритмії. Тому слід з обережністю призначати пацієнтам з анамнезом або схильністю до подовження
Інтервал QTc, які мають неконтрольовану або значну хворобу серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію або які отримують препарати з відомим ефектом подовження інтервалу QT.
Наявність гіпокаліємії та гіпомагніємії може посилити цей ефект. Гіпокаліємію або гіпомагнезіємію слід коригувати перед введенням босутинібу, а під час лікування періодично контролювати електрокардіограму.
Лікування босутинібом може бути пов'язане із затримкою рідини, включаючи випіт перикарда, плевральний випіт та набряк легенів. Пацієнти повинні спостерігатися та контролюватися за допомогою стандартного лікування. Крім того, ці ефекти можна контролювати, тимчасово припиняючи лікування босутинібом, зменшуючи дозу або назавжди відміняючи її.
У босутинібі він класифікується до категорії D ризику під час вагітності. Жінкам дітородного віку слід порадити застосовувати ефективні засоби контрацепції та уникати завагітніння під час прийому босуїнібу.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Босутиніб не рекомендується застосовувати під час вагітності або жінкам дітородного віку, які не застосовують засоби контрацепції. Якщо Босуліф застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час лікування, їй слід повідомити про можливий ризик для плода.
Невідомо, чи виводиться босутиніб та його метаболіти в грудне молоко, хоча відомо, що він виділяється з молоком щурів. Не можна виключати потенційний ризик для годуючих дітей, тому рекомендується припинити годування груддю під час лікування босутинібом.
ВЗАЄМОДІЇ
Busotunib метаболізується з допомогою цитохрому P450 ізоферменту CYP3A4 і, отже, його використання з сильними інгібіторами цього ферменту (наприклад, ритонавір, індинавір, нелфінавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, postaconazole, Troleandomycin) слід уникати., Кларитроміцин, телітроміцину, боцепревір, телапревір, мібефрадил, нефазодон, коніваптан або грейпфрутові продукти, включаючи грейпфрутовий сік) або з помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, флуконазол, дарунавір, еритроміцин, дилтіазем, дрон, апредарон, атазанант, ампренавір, фосампінапреама ципрофлоксацин), оскільки відбудеться збільшення плазмової концентрації босутинібу.
Подібним чином одночасне застосування бусотинібу з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад,
рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, звіробій, рифабутин, фенобарбітал) або з помірними індукторами (наприклад, бозентан, нафцилін, ефавіренц, модафініл, етравірин), оскільки може відбутися зниження плазмової концентрації босутинібу з відповідною втратою ефективності
Босутиніб виявляє рН-залежну розчинність у воді. Слід бути обережними, якщо бусотиніб вводять одночасно з інгібіторами протонної помпи (наприклад, омепразолом або лансопразолом), переважно антациди короткої дії, віддаляючи час прийому.
босутиніб та антациди.
Слід бути обережними при одночасному застосуванні босутинібу з лікарськими засобами, які є субстратами
P-gp (P-gp), оскільки він може підвищити плазмові концентрації препаратів, що є субстратами P-gp, таких як дигоксин, колхіцин, такролімус та хінідин; хіміотерапевтичні засоби, такі як етопозид, доксорубіцин та вінбластин; імунодепресивні ліки; глюкокортикоїди, такі як дексаметазон; препарати
антиретровірусні засоби для ВІЛ типу 1, такі як інгібітори протеази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Антиаритмічні препарати та інші речовини, які можуть подовжувати інтервал QT, а тому босутиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають або можуть мати подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати, такі як аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин та соталол або інші ліки, які можуть призвести до подовження інтервалу QT, такі як хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, домперидон, галоперидол, метадон та моксифлоксацин.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Загалом 870 хворих на лейкемію Ph + отримали принаймні одну дозу босутинібу як єдиний засіб. У цих пацієнтів була вперше діагностована хронічна фаза Ph + ХМЛ, або хронічна, прискорена або бластна фаза Ph + CML, резистентна або непереносима до попередніх методів лікування, або мали гострий лімфобластний лейкоз Ph + (ALL). Із цих пацієнтів 248 взяли участь у дослідженні фази 3, проведеному у пацієнтів із ХМЛ, які раніше не лікувались, а у 570 та 52 пацієнтах - у двох дослідженнях фази 1/2, проведених у пацієнтів із раніше лікуваними лейкеміями Ph +. Медіана тривалості лікування становила 16,6 місяців (діапазон: від 0,03 до 30,4 місяців), 11 місяців (діапазон: від 0,03 до 55,1 місяців) та 5,5 місяців (діапазон: від 0,3 до 30,4 місяців) відповідно.
Принаймні про одну побічну реакцію різного ступеня токсичності повідомляли у 848 (97,5%) пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у 20% пацієнтів: діарея (78,5%), нудота (42,1%), тромбоцитопенія (38,5%), блювота (37,1%), біль у животі (33, 4%), шкірний висип (32,4%) ), анемія (27,4%), пірексія (23,4%) та підвищена концентрація аланінамінотрансферази (22,3%). Принаймні одна побічна реакція 3 або 4 ступеня була зареєстрована у 531 (61,0%) пацієнтів. Побічні реакції 3 та 4 ступеня, про які повідомляли у> 5% пацієнтів, були тромбоцитопенією (25,4%), анемією (12,3%), нейтропенією (11,5%), підвищеною концентрацією аланінамінотрансферази (10,2%), діареєю (9,1%), шкірним висипом (6,1%), підвищена концентрація ліпази (5,2%) та підвищена концентрація аспартатамінотрансферази (5,0%)
ПРЕЗЕНТАЦІЯ
БУСУЛІФ, вкладка 100 мг.
ЛІТЕРАТУРА
-
Амсберг Г.К., Шафгаузен П.Босутініб у лікуванні хронічного мієлолейкозу. Біопрепарати. 2013; 7: 115-22.
Монографія переглянута 1 жовтня 2014 р. Команда співробітників IQB (Співпрацюючий центр Національного управління з питань медицини, харчових продуктів та медичних технологій -ANMAT - Аргентина).