Безалкогольна жирова печінка та стеатогепатит стали найпоширенішими захворюваннями печінки з прогресуванням до цирозу та раку печінки. Частота гепатоцелюлярної карциноми застійна, інгібітори рецепторної тирозинкінази і деякі інтервенційні методи можуть дещо покращити її прогноз. Еластографія та ультразвукове дослідження з контрастом доповнюють методики візуалізації печінки. Секція гепатології Угорського товариства гастроентерологів продовжила свою діяльність з підготовки гепатологів та розповсюдження нових знань на різних наукових форумах. Нарешті, ми згадуємо життя та діяльність нещодавно померлих гепатологів.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: противірусна терапія, еластографія, вірус гепатиту, гепатологія, контрастне ультразвукове дослідження, безалкогольна жирова печінка, рецептори інгібіторів тирозинкінази.
Історія гепатології у 21 столітті
Гепатологія стала самостійною дисципліною у другій половині 20 століття, і значний прогрес був зареєстрований на початку десятиліть 21 століття. Після відкриття вірусу гепатиту A-G, мабуть, найважливішим останнім прогресом є наявність високоефективних методів лікування гепатиту В та. Безалкогольний стеатоз печінки та стеатогепатит виявились найпоширенішим патологічним станом печінки, який, можливо, переростав у цироз та карциному печінки. Гепатоцелюлярна карцинома демонструвала постійну захворюваність та смертність, тоді як інгібітори рецепторної тирозинкінази та деякі інтервенційні методи дещо покращували похмурий прогноз цієї пухлини. Оскільки нові методи дослідження, методи еластографії та ультразвук з контрастом додали нових аспектів до візуалізації печінки. Секція гепатології Угорського товариства гастроентерології продовжувала свою діяльність, готуючи нових спеціалістів та організовуючи заходи для поширення новітніх знань у цій галузі. Нарешті, я згадую роботу та життя деяких нещодавно померлих гепатологів.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: противірусна терапія, ультразвук з контрастом, еластографія, вірус гепатиту, гепатологія, безалкогольний стеатоз, рецептори інгібіторів тирозинкінази.
Вступ
З середини 20 століття гепатологія поступово стала самостійною дисципліною (1). У перші два десятиліття 21 століття були досягнуті значні успіхи в гепатології, які можна охарактеризувати як етапи, що виправдовують подальший огляд та порівняння з минулим. У дисертації ми аналізуємо історичну довідку проривних відкриттів нового тисячоліття завдяки багатству знань лише у витягах.
Віруси гепатиту
Епідемії гепатиту відомі з давніх часів. Відкриття вірусів гепатиту у другій половині минулого століття закінчило суперечку щодо походження цих епідемій. Досягнення імунології та генетики уточнили їх молекулярну структуру, дозволивши розробити цілеспрямовану противірусну терапію. Основні історичні дані викладені в таблиці 1, де перераховані не тільки вже добре відомі гепатити А - G, але й інші потенційно вірусні віруси, що викликають гепатит. Асинхронізм і глобалізація є загальним явищем: віруси були виявлені дослідницькими групами по всьому світу після декількох років роботи (наприклад, віруси гепатиту А та С) (2–5). З кожного відомі декілька генотипів, а їх походження та розвиток нанесені на карту (6). Про існування деяких вірусів підозрювали або ідентифікували лише на основі даних давніх епідемій (вірус гепатиту Е), тоді як інші випадково виявляли (гепатит G) (7). В ході досліджень було розроблено низку нових імунологічних та генетичних методів, які нещодавно застосовувались у багатьох інших областях (табл. 1).
Безперечно, найвидатнішим гепатологічним досягненням перших десятиліть 21 століття стала поява ефективної противірусної терапії, що означало ту саму зміну парадигми, що і відкриття Helicobacter pylori. Таблиця 2 показує, що результати лікування ВГС-інфекції значно передували ерадикаційному лікуванню (8) (Таблиця 2). Це пов’язано з тим, що у випадку з ВГС інноваційні дослідження створили нові групи препаратів, тоді як розвиток антибіотиків зупинився в одному місці. Історія противірусного лікування викладена в таблиці 3: більшість нових препаратів доступні в Угорщині у формі, яка регулюється консенсусом (9). Подальші розробки тривають, інноваційні компанії щороку розробляють нові препарати та їх комбінації. Типово, що між синтезом та дозволом ліків проходить 10-15 років (табл. 3).
Печінка також є важливим органом-мішенню для зараження ВІЛ. Вірус може атакувати всі типи клітин печінки (гепатоцити, клітини Купфера, макрофаги, синусоїдальні клітини), викликаючи апоптоз, аутофагію, запалення, процеси, що призводять до фіброзу. Транслокація бактерій через руйнування кишкових лімфоцитів TH17, CD4 та CD22 ще більше погіршує функцію печінки, а гепатотоксичний ефект сучасної антиретровірусної терапії також є значним: все це було підкреслено дослідженнями за останні 2 десятиліття (10). Як наслідок, 50% смертності від ВІЛ-інфекції пояснюється захворюваннями печінки.
Безалкогольна жирова печінка (стеатоз, стеатогепатит) (NAFL, NASH)
Гепатоцелюлярна карцинома (HCC)
85–90% первинних ракових захворювань печінки - це гепатоцелюлярна карцинома (16). Гіппократ (460–377 рр. До н. Е.) Вже надавав великого значення пухлинам печінки, і єдиним діагностичним методом, який не міг фізичного обстеження до 20 століття, було розтин. Патологічна картина раку печінки була описана в 1845 році Джорджем Баддом (1808–1882) у Лондонському коледжі Кінгз. Девід фон Гансеманн (1858–1920), Берлін, виявив 258 пухлин печінки між 1879–1889 рр .: 10 - первинний рак печінки, 25 - первинний рак жовчного міхура, а решта - доброякісні ураження або метастази (17). Між 1870 і 1890 рр. В лікарні Гая було виявлено 0,1% випадків раку печінки при 11 550 розтинах (18). У 20 столітті частота раку печінки поступово зростала: це підтверджувалося вже не даними аутопсії, а сучасною статистикою раку. Згідно з останніми статистичними даними США, захворюваність на рак печінки, на відміну від колоректальної карциноми, перебуває в стагнації: у 2019 році в США прогнозується 41 030 нових випадків, з яких 31 780 загинуть (19).
Кількість нових випадків ВГС в Угорщині не змінюється між 1300-1400 на рік з 2005 року.
У патогенезі HCC, крім вже відомих факторів ризику (онкогенні віруси, цироз, алкоголь, канцерогенні сполуки), роль ожиріння (16) та деяких видів хелікобактерів (H. pylori, H. hepaticus) наздогнала ( 20).
Експериментальні моделі раку печінки зіграли значну роль у розвитку знань: вони почалися в 30-х роках минулого століття традиційними методами (на додаток до раку печінки, викликаного тетрахлоридом вуглецю та азобарвником, метод дубильної кислоти Бели Корпаші (1907–1961) повинен бути згаданий). Сьогодні молекулярно-генетичні методи поєднуються з патологією. За останні 3 десятиліття угорські дослідники (Каролі Лапіс, Ласло Коппер, Зсуза Шафф, Йозеф Тімар, Ілона Ковальський, Аттіла Залатнай) внесли до цієї галузі 187 публікацій, зареєстрованих у міжнародному масштабі.
Хірургічні, фармакологічні та інтервенційні методи поділяють лікування раку печінки. Історія хірургії печінки та трансплантації печінки висвітлена в підручниках (21, 22).
Результатом XXI століття є введення інгібіторів тирозинкінази маломолекулярних рецепторів: кожен з яких пригнічує молекулу фактора росту з однією або кількома рецепторними функціями і може вводитися окремо або в поєднанні з хіміотерапією та втручанням. При лікуванні HCC в хронологічному порядку були введені: ерлотиніб (2005), сорафеніб (2008), сунатиніб (2011), лініфаніб (2012), бриваніб (2013), ленватініб (2018). Побічні ефекти, резистентність та портальний тромбоз обмежують їх прийом. У наступні роки інгібітори тирозинкінази рецепторів (довітиніб, кабозантиніб, орантиніб, аксітиніб, цедіраніб), інгібітори m-TOR (еверолімус і темсіролімус), інгібітори епітеліально-мезенхімальних рецепторів тивантініб, бета-катенін та інгібітори інсуліну майбутнє вирішить, який буде ефективним препаратом.
Інтервенційні методи все частіше використовуються як альтернатива хірургічному лікуванню. Їх історію можна прочитати в таблиці 4: окрім оновлення 50–150-річних методів, були включені і новіші методи (табл. 4). Їх оцінка варіативна: мета-аналізи ще не доводять їх сприятливий вплив на виживання, і існує мало досліджень, що порівнюють кожен метод (23, 24).
Процедури візуалізації
Серед методів візуалізації, доступних нам на початку 21 століття, еластографія та контрастне УЗД є новими з гепатологічної точки зору.
Еластографія
Початки вимірювання еластичності ультразвуку збігаються з розвитком ультразвукових методів візуалізації. При візуалізації в режимі А рух печінки внаслідок пульсації судин був описаний в Англії ще у 1980-х роках (28). Під час розробки методу Доплера в 1988 році в Рочестерському університеті було розроблено соноеластичну візуалізацію: при цьому жорсткість тканин вимірювали за допомогою модифікованого доплерівського сигналу (29), але отримані зображення були неякісними. Перші еластографічні зображення були зроблені в 1989 році в Техаському університеті Джонатаном Офіром та співавт. Це "деформація", або статична еластографія, в якій радіочастотні ультразвукові сигнали використовуються до і після стиснення органів (30), перший статичний еластографічний пристрій, розроблений Hitachi. Розроблено кольорову версію методу: у цьому еластичність/жорсткість досліджуваного ураження вказується синім/зеленим кольорами, накладеними на B-картину.
Наступним розвитком є зсувна хвиля або перехідна еластографія, яка вимірює швидкість поширення низькочастотних (5 МГц) ультразвукових та пружних хвиль (50 Гц) в одному вимірі, пропорційних еластичності тканин. Метод був розроблений співробітниками французької компанії Echosens, і в 2003 році він був проданий під назвою Fibroscan, яке відтоді набуло широкого поширення у всьому світі. Адміністрація з харчових продуктів і медикаментів схвалила його використання в США в 2007 році, він використовується в деяких гепатологічних центрах Угорщини з 2009 року, хоча це не підтримується страховиком, тому це може бути зроблено лише за допомогою фонду або відшкодування (31).
На початку 2000-х років були розроблені додаткові методи (віброакустографія, візуалізація акустичних ударних хвиль, еластографія зсувних хвиль), які рідше зустрічаються на практиці (32).
Контрастне УЗД
Розроблений GE Healthcare та Core Medical, контрастна речовина Sonazoid містить перфторбутан, головним чином для тестування печінки, тоді як вміст октофторпропану Definity - продукт американської компанії Lantheus Holding, що використовується в кардіології.
Угорська гепатологія на початку 21 століття
Секція гепатології Угорського товариства гастроентерології була створена в 1976 р. За ініціативою Яноша Фехера. Його історію та досягнення було високо оцінено 50-м та 60-річчям компанії відповідно (35). Нинішнім його президентом є Бела Хуньяді, його почесним президентом є Ференц Шалай, який впродовж десятиліть працює майже у всіх галузях гепатології. У 2000-х роках тривали професійні збори, на яких вітчизняні та відомі іноземні спікери ділились своїм досвідом із зацікавленими: серед них - ініціатива «Майнап», організована Ласло Телегді з 1995 р., Та Гепатологічна конференція, організована Яношем Фегером у Бюккфюрді, а з 2013 р. У Вишеграді. . Для кандидатів-спеціалістів запроваджено гепатологічне навчання та обстеження.
Приєднавшись до міжнародного консенсусу, керівництво секції гепатології переробило угорські рекомендації щодо скринінгу, діагностики, лікування та догляду за вірусами гепатиту В і С (9). Після новаторської роботи Ференца Пернера в 2019 році в Угорщині відбулася 1000-а трансплантація печінки, яка, таким чином, стала на передовій Європи.
- Гепатологи проводили значну видавничу діяльність за останні 2 десятиліття: 406 публікацій з усіх областей гепатології було опубліковано в Медичному тижневику між 2000 і 2019 роками, а ще 1117 у міжнародній літературі (www.pubmed.com, 30.06.2019 ).
- Цей журнал видається угорською та англійською мовами з 2015 року, у колонках із кількома оригінальними та короткими гепатологічними публікаціями вітчизняних та відомих зарубіжних авторів. Мета - якомога швидше потрапити в міжнародний цикл і цитувати.
- З 2000 року 3 гепатологи отримали пам’ятну медаль Гези Гетени, а сім отримали Pro Optimo Merito в галузі гастроентерології.
- З огляду на багаторічну та багатогранну роботу гепатологічного відділу, можливо, можна буде ініціювати створення незалежного угорського гепатологічного товариства: Американське гепатологічне товариство було створене в США в 1951 році і досі діє (36).
Мертві в гепатології
Історія гепатології XXI століття затьмарена втратою значних особистостей, які зробили вирішальний внесок у розвиток та незалежність сектору в останні десятиліття. Для молодих читачів, які, можливо, їх не знали, ось кілька рядків, які слід пам’ятати.
Дама Шейла Патрісія Віола Шерлок
Він народився в 1918 році в Дубліні в англо-ірландській родині. Закінчив університет з відзнакою з 1936 по 1941 рік. Він почав працювати в лікарні Хаммерсміта в Лондоні, де освоїв метод біопсії печінки, який на той час ще виконували нечасто. У 1947–48 рр. Він був стипендіатом Єльського університету, де працював разом із Джеральдом Клацкіним (1910–1985), який описував рак печінкових воріт. Йому не виповнилося і 30 років, коли йому довірили керівництво першим гепатологічним відділенням у Лондоні: тут співпраця та інтерпретація клінічних та морфологічних досліджень стали силою його наукової роботи. Незабаром кафедра стала міжнародним центром. Його робота охоплює всі галузі сучасної гепатології. З 1959 по 1983 рік він продовжував свою роботу в Королівській вільній лікарні. Хвороби печінки та жовчовивідних шляхів, опубліковані в 1955 році. його книга досягла 13 видань, вже була співавтором у 2018 році та продана загалом понад 200 000 примірників (37), у 1984 році II. Вона отримала титул "Дами" від королеви Єлизавети і стала членом Королівського товариства. У лікаря було двоє дітей від чоловіка. Вона була чудовою господинею, регулярно приймала своїх учнів. Помер у 2001 році.
Він народився в 1924 році в Мюльхаймі. Після закінчення школи II. опинився в Першій світовій війні, брав участь у кампанії Ернста Роммеля (1891–1944) у Північній Африці, де його захопили британці, а потім ув’язнили у штатах Луїзіана та Техас у США. Потім він закінчив медичне та фармацевтичне навчання. У 1960 році він заснував доктор Фальк Фарма у Фрайбурзі. Його першим успішним продуктом був Hepatofalk, полівітамінний препарат, натхненний німецьким гепатологом Хайнцем Калком (1895–1973). Він закріпив свою славу, організувавши симпозіуми, в яких взяли участь великі післявоєнні гепатології, такі як Ганс Поппер (1903–1988), і зіграв важливу роль у поверненні німецької гепатології до наукового обігу. За останні десятиліття компанія продала на продаж ряд препаратів, відомих в Угорщині (месалазин, будесонід, урзодіол). Його компанія перетворила його дохід на симпозіуми: по всьому світу було проведено понад 200 симпозіумів Фалька, де відомі спікери розглядали актуальні проблеми гепатології. Він спонсорував публікацію біографій кількох відомих гастроентерологів: вони були безкоштовно доступні для зацікавлених. Помер у 2008 році. Його син Мартін Фальк прийняв керівництво його компанією (38).
Шарль Сол Лібер
Він народився в 1931 році в Антверпені. З наближенням війни його сім’я втекла до Швейцарії. Він повернувся до медичної школи після повернення додому, але перед закінченням навчання в 1955 році шлунок був резектований на виразку. Він отримав стипендію від Гарвардського університету і працював у Чарльза Герберта Беста (1896–1978), який вважав, що алкоголь не має шкідливішого впливу на експериментальних тварин, ніж цукриста вода. Він працював у Bellevue на Манхеттені, а потім у лікарнях для ветеранів Бронкса та горах Сінай. У 1974 році у мавп було показано, що алкоголь призводить до цирозу. Система мікросомального окислення була описана в 1970 році. Він написав більше 500 оголошень. Він одружений двічі, має 2 синів та 6 онуків. У 2009 році Берн помер від раку шлунка.
Томас Граф Старцл
Він народився в 1926 році у батьків ірландців та німців у Ле-Марсі, штат Айова. Його зробили священиком, але його мати померла від раку молочної залози і змінила свою думку: спочатку ступінь біолога, а потім ступінь медицини в Чикаго. З 1962 по 1981 рік працював в Університеті Колорадо, а потім у Пітсбурзі. Автор понад 2000 публікацій, він написав 192 глави та 4 книги: у повній творчій силі він писав статті кожні 7,3 дня. На додаток до першої трансплантації печінки (1963), він ввів циклоспорин (1982) і такролімус (1991) для запобігання відторгненню органів. У Пітсбурзі його іменем назвали інститут та вулицю. Він кинув хірургічну діяльність у 1991 році, але продовжував викладати та організовувати трансплантаційну діяльність. У нього було троє дітей від двох дружин. Помер у 2017 році.
Він народився в 1941 році. Майже всю свою професійну діяльність він проводив у столичній лікарні Святого Ладислава. Щороку, починаючи з 1996 року, він організовує дні печінки в рамках Фонду для печінкових хворих, де провідні експерти країни представляють останні результати. Його книга з лабораторної діагностики захворювань печінки була опублікована в 2006 році і сьогодні вже не доступна (39). Помер у 2015 році.
Він народився в Будапешті в 1929 році і закінчив навчання в ордені Святого Бенедикта та середній школі Йокая Мор у Комаромі. Він навчався на медичному факультеті Університету Пазмани Петра між 1947 і 1953 роками. Доктор медицини здобув у 1963 р., А в 1978 р. Між 1955 і 1969 рр. No I Працював в Інституті патології та експериментальних досліджень раку, з 1971 по 1985 рік у відділенні патології лікарні Ласло Столичної ради, а потім з 1986 по 1999 рік в Інституті медичної підготовки. Він обіймав кілька посад в Угорському товаристві патологів, а з 1991 по 1995 рік був президентом Професійного коледжу патології. Його наукова діяльність включає 185 дисертацій, 10 розділів книги та 3 книги, найважливішою з яких є клініки патології печінки (40). У 2019 році помер всесвітньо відомий фахівець з експериментальної та патології печінки людини.
Він народився в 1948 році і закінчив Медичний університет у Будапешті. З 1973 р. Працював у I. клініці внутрішньої медицини в столиці, де брав участь у навчанні, подальшому навчанні та роботі з печінковим імпульсом. Окрім докторської кваліфікації, він відвідав навчальні поїздки до США та Фрайбурга. Його науковими інтересами був патогенез хронічних захворювань печінки та вірусу гепатиту С. Він помер у 2019 році.
Подяки
Я вдячний пану Дугласу Арнотту (EDMF Language Services, Будапешт) за коректуру англійського резюме та Йозану Холану за редагування тексту.