цинк-α2-глікопротеїн

  • Предмети
  • Резюме
  • Вступ
  • Структура та функції ZAG
  • ZAG: мобілізуючий фактор ліпідів
  • Ідентифікація ZAG як нового адипокіну
  • Регуляція експресії ZAG в жировій тканині та адипоцитах
  • Експресія ZAG та жирова маса тіла
  • ZAG: ген-кандидат на ожиріння
  • Завершення

Предмети

  • Регуляція генів
  • Глікопротеїди
  • Обмін речовин
  • Ожиріння

Резюме

Вступ

Біла жирова тканина відіграє важливу метаболічну роль у зберіганні триацилгліцерину в періоди, коли споживання енергії перевищує витрати і виділяє вільні жирні кислоти під час дефіциту енергії. 1 За останнє десятиліття білий жир також був визнаний важливим ендокринним органом, оскільки тканина синтезує та виділяє різноманітні гормони та білкові сигнали, які називаються адипокінами. 2, 3, 4, 5, 6, 7 Ці адипокіни, включаючи лептин, адипонектин, фактор некрозу пухлини α (TNFα), інтерлейкін (IL) -6, вісфатин та нещодавно описаний кемерин, діють локально в автокрині/паракрині в спосіб та/або як ендокринні сигнали для регулювання апетиту, витрат енергії та ряду інших фізіологічних процесів, таких як чутливість до інсуліну, запалення, ангіогенез та ремоделювання позаклітинного матриксу. 8, 9, 10

Структура та функції ZAG

ZAG, розчинний білок приблизно 41 кДа, вперше був виділений із плазми людини. 15 Згодом ZAG був ідентифікований у секреторних епітеліальних клітинах, включаючи клітини печінки, молочної залози, передміхурової залози, шлунково-кишкового тракту та потових залоз. 16 ZAG надмірно експресується різними типами злоякісних пухлин, включаючи рак молочної залози, передміхурової залози, сечового міхура та легенів. 17, 18, 19, 20 Оскільки рівень ZAG у сироватці крові підвищений у пацієнтів із раком передміхурової залози 18, 21 та шийки матки 22, було запропоновано, щоб ZAG служив потенційним біомаркером для цих карцином.

Кристалічна структура ZAG, очищена із сироватки людини, виявляє високий ступінь подібності між ZAG та молекулами основного комплексу гістосумісності класу I. 23 ZAG не зв'язує пептидні ліганди у своїй головній борозенці; натомість задіяний непептидний фрагмент, який може бути пов'язаний із сигнальною функцією ZAG. Інші дослідження показали, що ZAG може зв'язуватися з невеликими синтетичними гідрофобними лігандами, які можуть конкурентно витіснятися природними поліненасиченими жирними кислотами (ейкозапентаеновою, ліноленовою та арахідоновою кислотами), які можуть представляти природний ліганд ZAG. 24, 25 мишачих та людських ZAG виявляють загальну гомологію амінокислотної послідовності 59%. 26 Однак ZAG людини та миші мають до 100% ідентичність у певних регіонах, включаючи амінокислоти 14, 73, 76, 77, 101, 115, 117, 134, 148, 154 та 161 послідовності ZAG людини. вважається важливим у ліпідному обміні. 2. 3

Хоча біологічні функції ZAG ще не визначені, протеїн брав участь у певних клітинних процесах. Надмірна експресія ZAG у клітинах пухлини SiHa перешкоджає проліферації клітин і зменшує експресію гена cdc2, циклінозалежної кінази, пов’язаної із збільшенням проліферації та зменшенням диференціації розвинених пухлин. 27 Як повідомляється, вікова залежність втрати проліферативної здатності клітин ниркового епітелію супроводжується значним збільшенням мРНК ZAG та експресії білка. 28 Рекомбінантне лікування ZAG пригнічує проліферацію ниркових епітеліальних клітин, тоді як видалення ZAG з низькоінтерференційною РНК збільшує проліферацію. 28 Крім того, ZAG пригнічує вироблення меланіну нормальними та злоякісними меланоцитами. 29 ZAG також був виявлений у насінній плазмі людини у високих концентраціях 30, і було доведено, що він бере участь у рухливості сперми. 31 Однак найбільш вивченою властивістю ZAG є його участь у ліпідному обміні, пов'язаному з атрофією жирової тканини при кахексії. 32

ZAG: мобілізуючий фактор ліпідів

На додаток до мобілізації ліпідів, є також дані, що ZAG сприяє утилізації ліпідів. Дослідження in vivo показали, що ZAG стимулює загальне окиснення жирних кислот у мишей NMRI та мишей ob/ob. 36, 37 Крім того, введення ZAG призводить до регуляції білка, що роз’єднує мітохондрії (UCP) -1, та експресії білка в коричневій жировій тканині, 37, 38 - тканині, визнаній за її ключову роль у витрачанні енергії за допомогою термогенезу. 39 In vitro ZAG індукує експресію білка 40 UCP-1 та поглинання кисню 34 в первинних культурах коричневих адипоцитів. Також було показано, що лікування ZAG підвищує рівень мРНК UCP-2 та -3 у скелетних м’язах у мишей, 37, 38 та експресію білків UCP-2 та -3 у мишачих трубах миші. 40 Таким чином, підвищуючи регуляцію UCP в коричневій жировій тканині та м’язах, ZAG може забезпечити механізм утилізації надлишку жирних кислот, що виділяються внаслідок посиленого ліполізу.

Ідентифікація ZAG як нового адипокіну

Жирова тканина як важливий ендокринний орган не тільки зберігає тригліцериди як запас палива, але також регулює енергетичний гомеостаз та інші фізіологічні процеси. 1, 4 Жирова тканина має великі перехресні зв’язки з мозком, печінкою та скелетними м’язами через виділяються адипокіни. Протягом останнього десятиліття було виявлено все більшу кількість адипокінів, як зазначалося вище, і зараз виявлено майже 100 секретованих білкових факторів, які взаємодіють з безліччю фізіологічних та метаболічних процесів. Секреторна функція жирової тканини та потужний ефект зниження жиру ZAG призвели до постулату, що цей білок також може вироблятися жировою тканиною і може діяти як новий фактор метаболізму адипоцитів. 13

Наша робота показала, що ген ZAG експресується, а білок присутній в основних відкладах білого жиру (придатки яєчка, периренальна, підшкірна, молочна залоза) та в міжлопатковому коричневому жирі мишей. 13 За допомогою імуноцитохімії білок ZAG був виявлений у цитоплазмі адипоцитів у жировій тканині. 13 Після розщеплення білого жиру колагеназою виявлено, що транскрипт ZAG присутній як у судинних стромальних клітинах, так і в зрілих адипоцитах. ZAG також можна виявити в культивованих мишачих адипоцитах 3T3-L1. 13 У людей, що містять мРНК і білок ZAG, виявляються в жировій тканині, як вісцеральній, так і підшкірній. Інші дослідження з використанням парних вісцеральних та підшкірних зразків не виявляють різниці у відкладанні ні в рівні мРНК, ні в білках. 41 Експресія гена ZAG та білка ZAG була виявлена ​​в ізольованих жирових клітинах людини, штамі клітин адипоцитів людини SGBS (синдром Сімпсона-Голабі-Бемеля) та первинних адипоцитах людини (ZenBio). 42

Важливо, що ZAG, який містить секреторну сигнальну послідовність, 18 секретується в культуральне середовище диференційованими адипоцитами. 14 Важливо також зазначити, що нещодавно було виявлено, що рівень вивільнення ZAG людськими адипоцитами є порівнянним із рівнем адипонектину (який є одним з найпоширеніших білків у жировій тканині). 41 Разом ці висновки вказують на те, що ZAG є важливим адипокіном, який у великій кількості виробляється людськими адипоцитами. З цього виглядає імовірним, що ZAG, отриманий з адипоцитів, може мати місцеву аутокринну/паракринну дію, а також сприятиме рівню білка, що циркулює, для контролю маси та функції жирової тканини (рис. 1).

Адипокіни, що беруть участь у метаболізмі адипоцитів. Деякі білкові фактори, отримані з жирової тканини, можуть модулювати ліполіз та накопичення ліпідів адипоцитів, такі як резистин, NPY (нейропептид Y), кемерин, лептин, TNFα (фактор некрозу пухлини α), IL-6 (інтерлейкін-6), адипонектин та ZAG (цинк-α2-глікопротеїн).

Повнорозмірне зображення

Регуляція експресії ZAG в жировій тканині та адипоцитах

Також показано, що BRL 37344, селективний агоніст β3-адренорецепторів, підвищує рівень мРНК ZAG у клітинах 3T3-L1 та SGBS. 13, 14 На противагу цьому, SR59230A, специфічний антагоніст β3 адренорецепторів, пригнічує експресію білка ZAG у клітинах 3T3-L1. 36 Отже, цілком ймовірно, що симпатична система бере участь у регуляції експресії ZAG і може працювати через β3-адренорецептори, які є основним підтипом рецепторів для стимулювання ліполізу в жировій тканині гризунів. Однак невідомо, чи можуть ліполітичні ефекти ZAG також бути опосередкованими β1 або β2 адренорецепторами, і це важливо щодо ролі ZAG у жировій тканині людини, де β3 адренорецептори, мабуть, мають обмежене значення. Цікаво, що експресія ZAG в адипоцитах 3T3-L1 також регулюється обробкою очищеним ZAG, і це може послабити SR59230A. 36

Лікування розиглітазоном, сенсибілізуючим інсулін агентом, спричинює збільшення мРНК ZAG, подібно до його впливу на адипонектин, маючи на увазі, що ядерний рецептор PPARγ бере участь у регуляції синтезу ZAG. На відміну від цього, плейотрофний прозапальний цитокін TNFα індукує дозозалежне зниження рівня мРНК ZAG, і це знову паралельно із змінами, що відбуваються у експресії гена адипонектину. 14 Оскільки стимулюючий ефект розиглітазону та інгібуючий ефект TNFα на синтез ZAG відображають регуляцію адипонектину цими двома факторами, між цими двома адипокінами може існувати потенційний зв’язок. У сукупності дослідження in vitro показують, що експресія ZAG регулюється певними гормонами та препаратами, що впливають на ліполіз та запальну реакцію. Чи може ZAG брати участь у пом’якшенні запалення жирової тканини in vivo, чекає подальших досліджень.

Експресія ZAG та жирова маса тіла

Як новий адипокін, ключовим питанням є те, чи ZAG відіграє роль у контролі жирової маси. Збільшення доказів свідчить про те, що експресія ZAG в жировій тканині обернено пов'язана з масою жиру в організмі. У мишей з пухлиною MAC16, яка спричиняє глибоку втрату жиру в організмі, рівні мРНК ZAG та білка значно зросли (обидва в 10 разів) у жировій тканині; Крім того, збільшення вмісту білка ZAG пов'язане з величиною втрати ваги. 13 Навпаки, мРНК лептину в жировій тканині та рівень лептину в циркуляції помітно знизились у кахектичних мишей. 13,48 На додаток до кахексії, під час дослідження мікрочипів виявлено, що годування низькокалорійною дієтою призводить до помірного підвищення рівня мРНК ZAG у підшкірній жировій тканині жінок із ожирінням. 49 ZAG також бере участь у розвитку жирової тканини завдяки нашому недавньому дослідженню на щурах протягом першого місяця після народження, в якому рівні білка ZAG знижувались при відлученні, коли спостерігається значне збільшення маси жиру. п'ятдесят

ZAG: ген-кандидат на ожиріння

На додаток до метаболізму ліпідів, ZAG може брати участь у регуляції ожиріння за допомогою модуляції продукції інших адипокінів. Нещодавні дослідження нашої групи та інших людей виявляють позитивну зв'язок між рівнями мРНК ZAG та мРНК адипонектину у вісцеральному та підшкірному жирі людей. 41, 56 Адипонектин, що виражається переважно в адипоцитах, вважається інсуліносенсибілізуючим та протизапальним властивостями. 62 На відміну від інших адипокінів, таких як лептин, TNFα та моноцитарний хемотаксичний білок 1, рівні яких зростають із накопиченням жирової маси, 63, 64 циркулюючий адипонектин зменшується при ожирінні. 65 Є дані про те, що адипонектин діє шляхом активації АМФ-кінази, щоб стимулювати поглинання глюкози та окислення жирних кислот у скелетних м’язах, а також зменшує запалення судин. 66 Паралельний зразок експресії для двох адипокінів разом із подібною регуляцією розиглітазоном та TNFα 14 може свідчити про те, що ZAG може діяти подібно до адипонектину для захисту від ожиріння.

Спочатку можливий функціональний зв’язок між ZAG та адипонектином був постульований в результаті дослідження, в якому було встановлено, що надмірна експресія ZAG у адипоцитах 3T3-L1 призводила до збільшення транскриптів адипонектину. 59 Нещодавнє наше дослідження додатково вивчило, чи ZAG модулює вироблення адипонектину в людських адипоцитах із GBS. Ми показали, що рекомбінантний ZAG при фізіологічно значущих концентраціях збільшує вивільнення адипонектину з диференційованих людських адипоцитів. 41 Цей висновок свідчить про те, що ZAG може діяти паракринно, стимулюючи секрецію адипонектину адипоцитами, а тому може мати важливе значення у стимулюванні сенсибілізуючих до інсуліну та протизапальних (та інших) діях адипонектину.

Лептин, ще один ключовий адипокін, бере участь у контролі жиру в організмі завдяки своїм центральним та периферичним діям. 67, 68 Добре задокументовано, що експресія лептину в жировій тканині та лептин, що циркулює, підвищена у пацієнтів із ожирінням. 69 Виявлено негативну кореляцію між рівнями ZAG та мРНК лептину як у вісцеральному, так і в підшкірному жирі у людей. Також повідомляється, що рівні мРНК ZAG у підшкірному жирі негативно корелюють з рівнем лептину в плазмі у чоловіків із ожирінням. 54 Нещодавно ми продемонстрували інгібуючий ефект ZAG на вироблення лептину in vitro, оскільки лікування рекомбінантним ZAG призвело до зменшення вивільнення лептину диференційованими клітинами SGBS. 70 У сукупності ці результати дозволяють припустити, що ZAG може відігравати принаймні часткову роль у регулюванні продукції адипокінів, що беруть участь у балансі ситості та енергії в жировій тканині. Тому ZAG може брати участь у сприйнятливості до ожиріння.

Завершення

Регуляція та роль ZAG у жировій тканині. Дослідження in vivo та in vitro показують, що експресія ZAG регулюється ожирінням та певними агентами, що впливають на ліполіз та запальну реакцію. Роль ZAG у функціонуванні жирової тканини підтверджується його здатністю модулювати ліпідний обмін та продукцію адипокіну. ZAG (цинк-α2-глікопротеїн), EPA (ейкозапентаенова кислота), TNFα (фактор некрозу пухлини-α), HSL (гормоночутлива ліпаза), FAS (синтаза жирних кислот) та ACC-1 (карбоксилаза ацетил-КоА-1).