1 Відділення гемато-онкології. Національний інститут медичних наук та харчування Сальвадор Зубіран.

канцерогенез

2 Служба радіаційної онкології медичного центру Siglo XXI, Інститут Мехікано дель Сегуро Соціальний.

3 Служба онкологічної патології Національного інституту онкології

4 Служба медичної генетики Національного інституту раку

5 Директор з кар’єри в галузі харчування та інтегрального добробуту. Tecnológico de Monterrey, кампус Гвадалахари.

* Автор-кореспондент: Flores-Balcázar C
Гемато-онкологічне відділення
Національний інститут медичних наук і
Харчування Сальвадор Зубіран.
Електронна пошта: [електронна пошта захищена]

Анотація

Рак - мультигенне захворювання, спричинене порушенням множинних сигнальних шляхів та зміною генних продуктів, пов’язаних із запаленням. Зрозуміло також, що спосіб життя, куріння, алкоголізм, дієтичні звички, забруднення навколишнього середовища, радіація та інфекції можуть спричинити хронічне запалення та призвести до пухлини. Нутріцевтичні препарати, що є сполуками, одержуваними з фруктів, овочів, прянощів та круп, створили широкий спектр досліджень щодо розробки молекулярних мішеней, які допомагають відновлювати змінені шляхи метаболізму в клітинах пухлини.

Ключові слова

Поживні речовини, канцероген, канцерогенез, рак

Вступ

Хоча поки неможливо надати точний відсоток ризику раку, пов’язаного з дієтичними компонентами, було підраховано, що до 35% смертей від цієї хвороби може бути пов’язано з дієтою [1]. Дієтичні режими, що складаються з фруктів, овочів та спецій, забезпечують значну користь для здоров'я з точки зору профілактики та лікування раку, пригнічуючи запальні процеси, що призводять до трансформації, гіперпроліферації та ініціювання канцерогенезу. Однак невідомо, який із усіх цих компонентів безпосередньо відповідає за протипухлинний ефект та механізм, за допомогою якого цей процес пригнічується.

Ініціатори канцерогенезу людини знайдені у продуктах харчування

Афлатоксини

Вони виробляються грибами, зокрема Aspergillus sp, які всюди поширені в грунті всіх регіонів, крім регіонів Арктики та Антарктики. Рівні забруднення зерна, насіння, горіхів та овочів залежать від температури, вологості та умов зберігання і вищі в жаркому та вологому кліматі, ніж у холодних та сухих районах [2]. Афлатоксин B1 (AFB1) є канцерогенним для печінки декількох видів, його механізм дії включає активацію цитохрому P450 (CYP) 3A4 печінки людини до екзо 8,9-епоксиду AFB1, який ковалентно зв'язується з положенням N7 гуаніну . Отриманий 8,9-дигідро-8-7 (N7-гуаніл) -9-гідрокси AFB1 аддукт можна стабілізувати, відкривши імідазолове кільце, утворюючи формамідопіримідин [2], з характерною мутацією кодону 249 р53 (AGGAAGT) при пухлинах печінки людини. Вплив гепатоцитів людини на AFB1 in vitro спричиняє ту саму мутацію p53, яка спричиняє пригнічення апоптозу та синергізм росту клітин [3].

Гетероциклічні ароматичні аміни (ААГ)

2-аміно-3-метилімідазол [4,5-f] хінолін (IQ) та 2-аміно-1-метил-6-фенілімідазол [4,5-b] піридин (PhIP] представляють сполуки IQ та не IQ, які є утворюються при нагріванні сумішей, що містять креатин, амінокислоти, цукри та білки відповідно [4]. Цей тип амінів, особливо PhIP, містяться в смаженому м’ясі та рибі або м’ясі, що готуються протягом тривалого періоду. Хоча печінка є переважною мішенню для утворення пухлини, PhIP викликає рак молочної залози, товстої кишки та передміхурової залози у щурів.

Метаболічна активація ААГ відбувається шляхом гідроксилювання аміногрупи, каталізованої шляхом CYP1A2, етерифікації похідних гідрокси ферментами фази II та дисоціації ефірів з ДНК-реактивними іонами нітренію. Ці іони в першу чергу впливають на атом C8 гуаніну шляхом ковалентної модифікації ДНК, про що свідчить аддукт, утворений з електрофільним похідним PhIP. Індуковані AAH гризуни містять мутації в асоційованих з раком генах, включаючи H-ras, K-ras, p53, APC і B-катеніни.

Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАУ)

Вони є продуктом неповного згоряння органічної речовини. Основні джерела впливу на людину ПАУ складаються з відкладень твердих частинок, що містять ПАУ, із забрудненого повітря у воді та рослинах та риби чи яловичини. Серед ПАУ B [a] P підозрюється як канцероген людини, оскільки цей аддукт промутагенний і накопичується в тканинах професійно опромінених тварин, курців та людей [5].

N-нітрозаміни

Вони виявляють селективність пухлини залежно від структури нітрозаміну та використовуваних видів. N-нітрозодиметиламін (NDMA) та N-нітрозопіролідин (NPYR) особливо поширені в маринованому м'ясі, сирах, холодних нарізках та пиві. N-нітрозаміни також можуть утворюватися в кислому середовищі шлунку з нітриту натрію, що використовується як харчова добавка, збільшуючи ризик раку шлунка та стравоходу у людини. N-нітрозаміни метаболічно активуються каталізованим цитохромом P450 α-гідроксилюванням до нестабільних проміжних сполук, які мимовільно розкладаються на електрофільні алкилюючі речовини ДНК. Хоча основним аддуктом ДНК, утвореним з NDMA, є N7-метил-2-дезоксигуанозин, O6-метил-2-дезоксигуанозин (O6-Me-dG), спочатку утворений у менших кількостях, є мутагенним аддуктом, який викликає мутації переходу GCAAT. Цей аддукт важливий для ініціювання гепатокарциноми [6].

Промоутери канцерогенезу у людей, знайдені в раціоні

Галогеновані ароматичні вуглеводні (HAH)

Ця група включає поліхлоровані біфеніли, дибензо-пдіоксини та дибензофурани, і вони визнані негенотоксичними канцерогенами, які діють як промотори пухлини. Хоча промотори пухлини самі по собі не мають канцерогенної активності, вони можуть посилювати ефекти генотоксичних канцерогенів за допомогою різних механізмів, що змінюють експресію генів. Прототип сполуки цього класу, 2,3,7,8-тетрахлордібензо-пдіоксин (TCDD), позначається як “канцероген групи І” (канцероген з достатніми доказами канцерогенності для людей) на основі його багатосайтової канцерогенності на моделях тварин та епідеміологічні дані професійно опромінених працівників [7].

Відомі метаболічні зміни пухлинних клітин

Зміна дихання мітохондрій внаслідок гліколізу

Надмірна експресія або стабілізація фактору, що індукується гіпоксією (HIF) у відповідь на умови низької напруги кисню сприяє гліколітичному метаболізму, індукуючи транскрипцію транспортерів глюкози та численних ключових гліколітичних ферментів [10]. Транспортери глюкози або ключові ферменти, такі як гексокіназа II (HKII), гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназа (GAPDH), лактатдегідрогеназа (DHL) та ізоформа M2 піруваткінази (PKM2) також регулюються в клітинах пухлини [11.12].

Гіперпродукція лактату відіграє важливу роль у двох аспектах: з одного боку, він активує гліколітичний шлях, забезпечуючи регенерацію нікотинаміду аденозиндифосфату (NAD +) і як частина механізму регулювання зворотного зв'язку, а з іншого боку, він секретується поза клітинами де це сприяє ангіогенезу та поширенню пухлинних клітин з їх первинного місця. Існує взаємний контроль між виробленням лактату та синтезом проангіогенних факторів. Крім того, кислі умови дестабілізують поведінку імунної системи, що сприяє інвазії пухлини. Секреція лактату також перешкоджає функції певних імунних клітин (включаючи цитотоксичні Т-лімфоцити) та виробленню цитозинів [12]. Крім того, він сприяє рухливості клітин, контролюючи рівень експресії складових матриксу [13,14].

Зовсім недавно були описані інші нетрадиційні механізми, пов'язані з піруватом, кінцевим продуктом гліколізу, який масово перетворюється в лактат у клітинах пухлини, замість того, щоб транспортуватися до мітохондрій для ініціювання метаболізму мітохондрій. Транспортер плазматичної мембрани SLC5A8 регулюється в різних клітинних лініях раку [15,16]. Його мовчання відбувається на дуже ранніх стадіях канцерогенезу, і відновлення його експресії викликає загибель клітин [17].

Метаболізм глютаміну

На додаток до глюкози, клітинам пухлини часто допомагає метаболізм глутаміну. Ця амінокислота поглинається специфічними транспортерами і направляється в мітохондрії, де вона перетворюється в глутамат за допомогою мітохондріальної глутамінази. Згодом глутамат забезпечує субстрат циклу трикарбонових кислот (ТСА) для його перетворення в α-кетоглутарат в реакції, що каталізується глутаматдегідрогеназою (GDH). Надлишки субстратів із циклу ACT доступні в цитозолі, де вони стають попередниками різних анаболічних шляхів, що ведуть до біосинтезу ліпідів, інших амінокислот та нуклеотидів.

На додаток до цієї ролі в анаболічних шляхах, метаболізм глютаміну може також сприяти накопиченню лактату (через утворення лактату), посилюючи гліколіз та утворення нікотинаміду адениндинуклеотиду фосфат-оксидази (NAPDH) або глутамінолізу, функціонуючи як потенційний буфер окисного стресу всередині клітин. Деякі конкретні типи раку, такі як гліобластома, розвивають підвищений метаболізм глютаміну, що виходить за межі фактичної потреби в азоті, що припускає, що споживання глутаміну в пухлинних клітинах може представляти собою швидке джерело вуглецю для поповнення кількох біосинтетичних шляхів [18]. Цьому переважному вживанню глутаміну можуть сприяти інші фактори, при яких рівень експресії змінюється в пухлинних клітинах, наприклад фактор, пов’язаний з NFE2 (NRF2) [19]. Всі ці спостереження можуть означати, що пухлинні клітини можуть пристраститися до метаболізму глутаміну, щоб підтримувати свою високу швидкість розмноження.

Метаболізм ліпідів

З'являється все більше доказів зміни гомеостазу ліпідів, оскільки сприяє фенотипу пухлинних клітин. Описана закономірність змін свідчить про те, що ліпіди відіграють переважну роль у канцерогенезі і що декілька ферментів та факторів транскрипції, що контролюють ліпогенез та ліпідний гоместозаз, надмірно виражаються при раку; ці зміни спочатку були виявлені в гормонозалежних новоутвореннях, таких як рак молочної залози та передміхурової залози [20, 21], що підтверджує значимість стероїдних гормонозалежних шляхів у зміненому ліпідному обміні. Ці клітинні середовища дозволили ідентифікувати додаткові модуляційні шляхи, включаючи фосфатидилінозитол-3-кіназний шлях, що залежить від активованої мітогеном протеїнкінази (MAPK) [22], H-ras та AMP-активованої протеїнкінази (AMPK) [23,24].

Крім того, фактор транскрипції, пов’язаний з ліпідами, регулюючий зв’язуючий білок стеролу (SREBP), гени-мішені якого сприяють агресивності пухлини, підвищують рівень раку. Подібним чином підтримується синтез жирних кислот de novo, і декілька ліпогенних ферментів зазвичай регулюються. Подальше збільшення ліпідогенезу надає перевагу посилення додаткової анаболічної активності, яка дозволяє ріст клітин. Ферменти АТФ-цитратна ліаза (ACL), ацетил-CoA карбоксилаза (ACC) та синтаза жирних кислот (FAS) часто надмірно експресуються в клітинах пухлини [25].

На додаток до вищезазначеного, пухлинні клітини мають переважний синтез фосфоліпідів (наприклад, лізофосфатидної кислоти), а не тригліцеридів [26]. Це біосинтетичне різноманіття ліпідних попередників призводить до накопичення ліпідних месенджерів, які регулюють ряд сигнальних подій, що сприяють росту, виживанню та міграції пухлинних клітин до інших тканин. Накопичення простагландинів (наприклад, простагландину Е) посилює прокарциногенну роль, яку відіграють прозапальні сигнальні події під час канцерогенезу [27,28].

Ферментні системи, що беруть участь в метаболізмі канцерогенів

Організми піддаються дії великої кількості ксенобіотиків (сполук, чужорідних організму, але які можуть метаболізуватися), які проникають через шкіру та через дихання. Крім того, існують специфічні речовини, що потрапляють в організм через шлунково-кишковий тракт. Сюди входять ліки, природні компоненти їжі та хімічні забруднення їжі та питної води. Організми очищають ці речовини, які зазвичай є ліпофільними, за допомогою ферментативних систем біотрансформації, які захищають організм від токсичної дії ксенобіотиків.

Виведення ксенобіотиків є найпростішим засобом детоксикації, однак цей процес застосовується у випадку відносно полярних та електрофільних сполук, здатних проходити через нирку. Однак ліпофільні ксенобіотики повинні пройти певний тип біотрансформації, щоб стати відносно гідрофільною речовиною. Ферментні системи біотрансформації включають ферменти I та II фази. На фазі I ксенобіотик зазнає трансформації, що включає окислення, відновлення або гідроліз. Часто гідроксильна група вводиться в ліпофільну молекулу, в результаті чого отримується більш полярна молекула і більш реакційноздатний продукт порівняно з вихідним продуктом.

У фазі II ксенобіотик або його метаболіт фази I зазнає кон'югації з ендогенною молекулою-стимулювачем. Цю фазу II можна розділити на кон'югацію електрофілів та каталізувати, наприклад, глутатіон-S-трансферазами, та кон'югації нуклеофілів, каталізовані серед інших глюкуронілтрансферазами. Все більш очевидно, що транспорт ксенобіотиків та їх метаболітів з клітини також може бути вирішальним фактором їх остаточного впливу на живий організм. Ці транспортні процеси іноді називають фазою III і вважаються додатковою лінією захисту організму від токсичної дії ксенобіотиків [29]. Метаболізм є вирішальним кроком у хімічному канцерогенезі, оскільки більшість канцерогенів потребує метаболічної активації для здійснення своїх біологічних ефектів, крім того, що грає важливу роль у детоксикації реактивних метаболітів.

Існуючі дослідження ферментів, які катаболізують метаболічні перетворення ксенобіотиків, були розпочаті Омурою та Сато, коли було виявлено пігментований фермент у мікросомах печінки, який називається цитохром Р450. З тих пір цитохром Р450 був визнаний кінцевою оксидазою в електронно-транспортному ланцюзі мікросом.

Група білків Р450 являє собою ферменти ксенобіотичних перетворень I фази, пов'язані з активацією ксенобіотиків. Фаза II метаболізму передбачає детоксикацію ксенобіотиків або їх реактивних метаболітів шляхом кон’югації ендогенних субстратів. Типовими медіаторами детоксикації канцерогену фази II є ферменти глюкуронілтрансфераза (GUT), глутатіон-S-трансфераза (GST), епоксидні гідролази (EH), сульфотрансферази (SULT) та N-ацетилтрансферази (NAT) [29].

Завершення