Експериментальні моделі атеросклерозу Revista Española de Cardiología

Revista Española de Cardiología - міжнародний науковий журнал, присвячений серцево-судинним захворюванням. Редагована з 1947 року, вона очолює публікації REC, сімейство наукових журналів Іспанського кардіологічного товариства. Журнал публікує іспанською та англійською мовами про всі аспекти, пов’язані із серцево-судинними захворюваннями.

Індексується у:

Доповіді про цитування журналів та розширений індекс цитування наук/Поточний зміст/MEDLINE/Index Medicus/Embase/Excerpta Medica/ScienceDirect/Scopus

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

• Резюме
• Ключові слова
• Скорочення
• Анотація
• Ключові слова

• Резюме
• Ключові слова
• Скорочення
• Анотація
• Ключові слова
• Вступ
• Процес атерогенезу
• Миші моделі атеросклерозу
• Дикі миші
• Ко миші для апое
• Ko миші на рецептор ldl (ldl-r)
• Модель регресії ураження миші
• Моделі атеросклерозу щурів
• Хом'якові моделі атеросклерозу
• Моделі атеросклерозу у кроликів
• Режими індукції атеросклерозу у кроликів
• Методи кількісної оцінки атеросклерозу у кроликів
• Моделі атеросклерозу свиней
• Свиня зі спадковою гіперхолестеринемією
• Свиняча модель із цукровим діабетом та гіперхолестеринемією
• Мініатюрні свинки
• Модель судинних травм + гіперхолестеринемічна дієта
• Моделі атеросклерозу у приматів
• Додаток
• Конфлікт інтересів
• Бібліографія

Існують різні моделі атеросклерозу як у дрібних (гризунів), так і у великих тварин. Великою перевагою дрібних тварин є те, що вони недорогі, доступні та прості в обігу, а також доступні відповідні генетичні модифікації. Великі моделі атеросклерозу на тваринах мають недоліки - гірша доступність, поводження та їх вартість. Однак вони мають набагато більше подібну людині анатомію та фізіологію, і отримані результати набагато переносяться на патологію людини. Вибір тієї чи іншої моделі залежить від характеру розслідування. У механістичних дослідженнях моделі гризунів можна використовувати з більшою точністю, але для більш поступального дослідження моделі великих тварин дають відповіді, ближчі до відповідей пацієнтів. Неінвазивні методи візуалізації значно вдосконалили область знань про атеросклероз завдяки серійному вивченню атеросклеротичних моделей тварин.

Сьогодні в експериментальних моделях атеросклерозу працюють як малі (наприклад, гризуни), так і великі тварини. Основними перевагами дрібних тварин є їх низька вартість, доступність, простота поводження та існування тварин з відповідними генетичними модифікаціями. Моделі атеросклерозу у великих тварин мають ті недоліки, що вони менш доступні, складніші в обігу та дорожчі. Однак їх анатомія та фізіологія більше нагадують анатомію та фізіологію людини, а експериментальні спостереження набагато легше екстраполювати на патологію людини. Вибір моделі тварин залежить від характеру дослідження. Наприклад, дослідження механізмів можна проводити з більшою точністю на моделях гризунів, але для поступальних досліджень відповіді на моделях великих тварин набагато ближчі до реакцій людини. Наше розуміння атеросклерозу значно зросло завдяки серійним дослідженням неінвазивних методів візуалізації на тваринних моделях захворювання.

Ігнатовський 1 надав перші докази експериментального атеросклерозу, коли в 1908 р. Він описав, що годування кроликів раціоном, багатим на тваринний білок (м’ясо, молоко, яйця тощо), спричиняє утворення великих, прозорих клітин (макрофагів). Однак Anitschkow 2 першим показав, що індукція атеросклерозу зумовлена ​​ліпідами, а не білками; він годував кроликів яєчним жовтком і холестерином, розчиненим у рослинній олії, і виявив, що утворюються атеросклеротичні ураження, подібні до тих, що є у людей. Від цих новаторських досліджень до сьогодення пройшов довгий шлях щодо тваринних моделей атеросклерозу. У цій статті коротко викладено найцікавіші міркування щодо моделей тварин.

Процес атерогенезу

Моделі атеросклерозу миші

Класично, дослідження на моделях тварин проводились на кроликах, свинях і приматах. Однак труднощі поводження з великими тваринами, витрати, пов’язані з цими тваринами, та етичні міркування при використанні приматів зумовили розвиток моделей атеросклерозу у дрібних тварин. Крім того, технологічний розвиток із появою генетично модифікованих мишей спричинив швидке поширення цієї моделі.

Негенетично модифікованих мишей називають мишами дикого типу. Атеросклероз не розвивається спонтанно у диких мишей, коли їх годують звичайним мишачим раціоном. Отже, для ініціювання атерогенного процесу необхідно підвищити концентрацію ЛПНЩ (низьке співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ). Це досягається дієтами, багатими на холестерин.

Початкові дослідження на мишах проводились на гіперхолестеринемічних дієтах у різних диких порід. Піонером став Роберт Вісслер, який використовував жовчні кислоти для стимулювання утворення нальоту 3. Однією з найпопулярніших є дієта Пайгена (розроблена в 1985 р. Беверлі Пейген 4, 5), яка є дієтою, багатою жирами (15%, переважно насичених жирів, одержуваних з кокосового масла, 1% олії зазвичай додають кукурудзи для постачання дефіцит поліненасичених жирних кислот) та холестерину (1,25%), який також містить холеву кислоту (0,5%). Розвиток жирової смуги пропорційний насиченому жировому складу. Холінова кислота діє, збільшуючи поглинання холестерину (у вигляді жовчної солі) і пригнічуючи виведення жовчних кислот (пригнічує фермент 7α-гідроксилазу); однак сучасні дослідження рекомендують не використовувати холеву кислоту, оскільки вона активує гени, що беруть участь у фіброзі печінки 6 .

Пейген вивчав схильність до атеросклерозу десяти різних порід мишей, які отримували дієту Пейгена; від найнижчої до найвищої сприйнятливості ми знаходимо: BALB/cJ = C3H/J = A/J = SWR/J = NZB/J (просто розвиваємося) нокаутом (KO) для апоЕ і миша KO для LDL-R. Відсутність відповідного гена називається KO. Слід зазначити, що жодна доступна мишача модель не розвиває повний спектр уражень у людини. Більшість моделей мишей розвивають ураження типу I та II згідно з класифікацією Американської кардіологічної асоціації (AHA), але лише у дуже невеликої кількості випадків ураження типу IV. Жодна модель миші не виявляє розриву нальоту, ерозії або тромбозу, що спричиняє серцево-судинні події у людей. Для них слід використовувати мишачі моделі для вивчення відкладення ліпідів та адгезії моноцитів.

KO миші для апоЕ

У 1992 році лабораторії Breslow 7 і Maeda 8, працюючи незалежно, повідомили науковому співтовариству, що вони розробили модель миші KO для апоЕ, в якій атеросклеротичні ураження були дуже поширеними (навіть при звичайних дієтах). На відміну від дикої миші (яка страждає лише на ураження - ліпідну смужку - в корені аорти та на дієті, багатій на холестерин), миша KO для апоЕ отримує ураження по всьому артеріальному дереву 9, навіть при звичайному харчуванні, і ці ураження прогресують більше повз жирову смугу до волокнистого нальоту.

У KO для миші апоЕ не потрібна така агресивна дієта, як Пейген (насправді ця модель мимовільно отримує ураження навіть при звичайному харчуванні). Однак дієта, багата холестерином, прискорює розвиток нальоту і робить його ще більш багатим на ліпіди. Дієта, яка найчастіше використовується у всіх експериментах з мишами, - це західна дієта (західна дієта, введена Пламп в лабораторії Бреслоу в 1992 р.) 7, яка містить 21% жиру та 0,15% холестерину; насправді було показано, що західна дієта на мишах KO для апоЕ прискорює розвиток нальоту без зміни морфологічних характеристик ураження 9 .

У мишей, гетерозиготних за апоЕ (ApoE -/+), атеросклероз не розвивається при звичайному харчуванні, а при харчуванні, багатому на холестерин; однак гомозиготний ApoE -/- миша значно гіперліпемічний (2000 мг/дл) і страждає в 50 разів ширшими ураженнями, ніж гетерозиготний ApoE - /+.

KO миші на рецептор ЛПНЩ (LDL-R)

Іншою найбільш широко використовуваною моделлю мишей є модель миші KO для LDL-R, створена в лабораторії Герца в 1993 р. 10. Порівняно з мишами дикого типу, КО для ЛПНЩ-Р демонструють високі концентрації ЛПНЩ-С (фенотип, дуже схожий на такий у людей із сімейною гіперхолестеринемією), але при звичайному харчуванні атеросклеротичні ураження розвиваються дуже повільно. Однак при харчуванні дієтою, багатою на холестерин, показники ЛПНЩ та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ) зростають (новий ліпідний баланс досягається через 2 тижні), а ураження розвиваються через 2–3 місяці. Найбільш вживаною дієтою в цій моделі є західна дієта (21% жиру, 0,15% холестерину, ідеально доповнена 1% кукурудзяною олією для отримання незамінних жирних кислот); насправді було показано, що західна дієта на мишах KO для апоЕ прискорює розвиток нальоту без зміни морфологічних характеристик ураження 9 .

Як KO для апоЕ, так і KO для мишей LDL-R є гіперліпемічними моделями, але перші характеризуються більш серйозними або складнішими ураженнями, ніж другі, і тому, що ураження виникають навіть при звичайному харчуванні 11, 12 .

Деякі дослідники віддають перевагу моделі мишей KO для LDL-R, незважаючи на їх менші ураження та необхідність спеціальних дієт, оскільки розподіл холестерину у цих мишей більш подібний до розподілу у людей, оскільки більша частина холестерину мобілізується в LDL-C. Холестерин у мишей apoE KO мобілізується переважно у формі ЛПНЩ.

Модель регресії ураження миші

Важливо розрізняти уповільнене прогресування уражень та справжній регрес. Існує дві встановлені моделі регресії мишачих уражень:

•

Трансплантація аорти: складається з трансплантації сегмента аорти від миші KO для апоЕ до нормальної миші (100 мг/дл). Приблизно через 3 місяці розмір трансплантованих уражень зменшується на 50%.

Миша ApoE/Mx1-Cre: у цих мишей нормальний рівень холестерину при нормальному харчуванні; при прийомі дієти з 16% жиру, 1,25% холестерину та 0,5% холінової кислоти холестерин збільшується на 1000 мг/дл.

Він складається з трансплантації частини аорти мишам ApoE -/- KO (холестерин, приблизно 600 мг/дл) мишам C57BL/6 з нормальними показниками ліпідів (мг/дл) (таблиці 1 та 2). Переваги використання моделі миші: простота в обігу завдяки невеликому розміру; вони дешеві (як початкове придбання, так і обслуговування); швидкість розвитку уражень. Недоліки використання моделі миші: є помітні відмінності між людським нальотом та мишами (при цьому не відбувається розриву нальоту та тромбозу); ліпідний профіль миші (особливо KO для апоЕ, який несе більшу частину холестерину в ЛПНЩ) значно відрізняється від людського (який несе більшу частину холестерину в ЛПНЩ); артерії мишей дуже малі, що супроводжується різницею в морфології артеріальних стінок по відношенню до людини, наприклад, набагато менш товста середа оболонки оболонки та відсутність васатора; певні процедури, такі як денудація балонного ендотелію, не мали успіху в мишачих судинах.

Генетично модифіковані моделі мишей, що використовуються для розвитку атеросклерозу.

Апо: аполіопротеїн; CETP: білок, що переносить ефір холестерину; ХМЛ: судинні клітини гладких м’язів; LDL-R: рецептор ліпопротеїдів низької щільності.

• Харчування; Російське та серцево-судинне здоров'я Revista Española de Cardiología
• Систематичне харчування розглядає необхідний крок вперед Urrútia Revista Española
• Ліпотоксичність, ожиріння та метаболічні захворювання Revista de la Sociedad Española de Bioquímia y
• Оглядаючись назад, уявляючи майбутнє Іспанського журналу з питань харчування людей і
• Потреби в білках у спортсмена на витривалість Домінгеса Еррери Ревіста Іспаньола де