В експериментальних моделях існують докази, які демонструють прямий зв’язок між зниженим окисленням жирних кислот та резистентністю до інсуліну. Це важливо в контексті ожиріння, коли мітохондрії відчувають перевантаження ліпідів і здатність окислювати жирні кислоти порушена.

  • Серхіо Родрігес Куєнка
  • Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, Кембриджський університет (Великобританія)
  • Антоніо Відаль Пудж
  • Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, Кембриджський університет (Великобританія)

Сувора реальність свідчить про те, що суспільство дедалі більше ожиріння, і що фармакологічні та поведінкові методи лікування, спрямовані на зменшення або запобігання ожиріння, зазнали невдачі. Тільки баріатрична хірургія, що калічить хірургічний терапевтичний підхід, зуміла змінити ожиріння та його метаболічні ускладнення. Зіткнувшись із цим похмурим прогнозом і доки не буде контрольована епідемія ожиріння, основною проблемою є запобігання метаболічним ускладненням, таким як діабет, неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) або серцево-судинні ускладнення, які, зрештою, ставлять життя пацієнта з ожирінням на ризик. Але для запобігання ускладнень ожиріння важливо розуміти патогенний механізм, за допомогою якого розширення жирової тканини пов’язане з цими патологіями.

ЛІПОТОКСИЧНІСТЬ: КІЛЬКІСНА І ЯКІСНА ПОНЯТТЯ

Поняття ліпотоксичності, яке визначається як ектопічне накопичення ліпідів у нежирних периферичних органах (печінці, скелетних м'язах, серці, підшлунковій залозі або навіть мозку), є визначальним фактором метаболічного стресу та забезпечує концептуальну структуру для інтеграції патологій, що викликають до метаболічного синдрому, пов’язаного з ожирінням. Ліпотоксичність може діяти на різних рівнях, впливаючи як на функцію клітин, так і на тканини та органи, через накопичення зміненого репертуару видів ліпідів, що викликає "токсичність". Важливо зазначити, що при фізіологічних концентраціях більшість цих видів ліпідів виконують життєво важливі функції на структурному, сигнальному рівні або як біоенергетичні субстрати, що сприяють клітинному гомеостазу. Однак види ліпідів, отримані в результаті прямої дії хімічних агентів, таких як активні форми кисню (АФК) або активні форми азоту (РНС), утворюють токсичні похідні ліпідів.

захворювання

Тому ліпіди стають «токсичними» лише тоді, коли до) вони накопичуються у надмірній кількості в результаті посиленого біосинтезу або в результаті неефективності або колапсу механізмів окислення ліпідів або інших метаболічних шляхів; б) метаболізм деяких видів ліпідів до посередників, які хоч і є "фізіологічними", але надмірно біологічно активні у високих концентраціях (простагландини, кераміди, діацилгліцерини тощо) та в) коли його просторово-часове розташування в камері ненормальне (перебування в неправильному місці в невідповідний час). Метаболічні зміни, пов’язані з ожирінням, можуть призвести до різного ступеня ліпотоксичності через ці механізми.

В даний час існує три фундаментальні інструменти, що дозволяють краще зрозуміти внесок ліпотоксичних видів у різні патології. Цими інструментами є: а) використання трансгенних моделей тварин, які вибірково збільшують або зменшують концентрацію конкретних ліпідних форм у певних органах, і в точний час для аналізу впливу цих змін на здоров'я та захворювання. б) розробка нових ліпідомічних платформ, що дозволяють виявляти та ідентифікувати нові види ліпідів, а також їх моніторинг під час виникнення та розвитку хвороби; в) використання біоінформатичних інструментів для інтеграції, аналізу та моделювання -існуючі зміни. лише певних видів, а також змін, що відбуваються на світовому рівні в складі ліпідів.

Далі ми детально описуємо деякі класичні та менш класичні приклади „ліпотоксичності”, включаючи нові види ліпідів, які, незважаючи на те, що вони відомі роками, лише зараз починають вважатися актуальними, оскільки пов’язані з різними метаболічними змінами.

УТВОРЕННЯ ТОКСИЧНИХ ЛІПІДНИХ ВИДІВ

Накопичення ліпідів як наслідок дефіциту пероксисомного окислення жирних кислот. Мабуть, одним із найкраще охарактеризованих прикладів стосовно ліпотоксичних ефектів як безпосереднього наслідку накопичення ліпідів через ферментативні зміни є пероксисомні захворювання. Пероксисоми відіграють вирішальну роль у окисленні дуже довголанцюгових жирних кислот (VLCFA) та розгалужених жирних кислот. Коли ферменти, що беруть участь у окисленні та транспорті цих жирних кислот, або навіть коли імпорт цих білків у матрикс пероксисоми не вдається, відбувається накопичення цих ліпідів, які діють як збудники дуже важкої пероксисомної патології та специфічні.

Дефекти мітохондріального окислення жирних кислот спричиняють накопичення жирних кислот та ацилкарнітинів як наслідок дефіциту активності мітохондріальних білків транспорту, активації або окислення жирних кислот. Надмірне накопичення ліпідів через дефекти їх окислення відіграє дуже важливу роль у клінічному та патогенезі захворювань із широким метаболічним спектром. У цьому відношенні є дані в експериментальних моделях, які демонструють прямий зв'язок між зниженим окисленням жирних кислот та резистентністю до інсуліну. Це важливо в контексті ожиріння, коли мітохондрії відчувають перевантаження ліпідів і здатність окислювати жирні кислоти порушена.

Накопичення сфінголіпідів. Класичним прикладом ліпотоксичних видів ліпідів є накопичення сфінголіпідів, зокрема керамідів. Важливо, що біосинтез кераміду включає щонайменше три різні, але тісно взаємопов’язані шляхи. Ці шляхи компартменталізовані всередині клітини, що призводить до утворення відкладень керамідів та інших проміжних сфінголіпідів у конкретних клітинних місцях. Існує безліч доказів, що демонструють зв'язок між збільшенням відкладень кераміду та появою та розвитком таких метаболічних захворювань, як ожиріння, резистентність до інсуліну та діабет, як у пацієнтів, так і на експериментальних моделях. Крім того, фармакологічне лікування, спрямоване на зменшення біосинтезу de novo керамідів, здатне змінити їх ліпотоксичну дію.

Важливо підкреслити, що внутрішньоклітинне розташування сфінголіпідів значною мірою визначає їх функцію, регулюючи внутрішньоклітинну сигналізацію та/або модулюючи реакцію на позаклітинні подразники. Таким чином, спектр патологічних ефектів сфінголіпідів залежить не тільки від біохімічного репертуару сфінголіпідів (сфінгомієліни, кераміди, дигідроцераміди, церамід-1-фосфат, сфінгозин, сфінгозин-1-фосфат, а також інших складних сфінголіпідів), але і його внутрішньоклітинне розташування та його відносні концентрації.

Всі ці докази породили нову концепцію, існування "сфінголіпідного реостата", здатного контролювати регуляцію та біосинтез сфінголіпідів та з'єднувати їх різні шляхи біосинтезу та деградації. Окрім участі у патогенезі різних серцево-судинних захворювань, "сфінголіпідний реостат" може впливати і на інші патології метаболічного походження, тому його дослідження може запропонувати нові терапевтичні можливості.

На молекулярному рівні одним з найбільш ліпотоксичних механізмів керамідів і найкращим чином вивченим є їх несприятливий вплив на сигнальний шлях інсуліну, де кераміди запобігають зв'язуванню між PI (3,4,5) P та доменом, гомологічним плектрину (PH ) АКТ, одночасно з тим, що вони беруть участь в активації різних фосфатаз, що сприяють інактивації шляху. Крім того, кераміди надають токсичну дію на рівні мітохондрій. При низьких концентраціях кераміди надають фізіологічний ефект, сприяючи функціонуванню мітохондрій. Однак його надмірне накопичення визначає: пригнічення транспорту електронів у мітохондріях, утворення каналів у зовнішній мітохондріальній мембрані, що дозволяє виділяти цитохром c та активувати апоптоз; укорочення теломер, стрес ретикулуму; і вносить зміни у фізико-хімічні властивості клітинних мембран, негативно впливаючи на транспортні процеси розчиненої речовини та передачу сигналів, визначаючи загибель клітин.

Цікаво висвітлити нещодавні роботи, спрямовані на ідентифікацію нових мотивів зв’язування сфінголіпідів у мембранних білках шляхом розробки алгоритмів пошуку, а також нещодавні дослідження на дріжджах, в яких визначено, як певні сфінголіпіди можуть сприяти, а також конкурувати в активації доменів РН, присутніх у численних білках, з відповідними природними лігандами. Апріорі ці дослідження дозволяють розширити спектр дії сфінголіпідів і припустити, що в патологічних ситуаціях з високим вмістом сфінголіпідів ці види ліпідів можуть витіснити та/або запобігти зв’язуванню ліпідів з білками, викликаючи зміни в регуляції та/або транслокація цих білків.

Хоча і менш вивчені, також відомо, що кераміди та інші сфінголіпіди можуть безпосередньо змінювати рівні гліцерофосфоліпідів за допомогою різних механізмів: а) втручаючись у їх біосинтез або б) змінюючи активність фосфоліпаз А2, С і D, що обумовлює рівень гліцерофосфоліпідів та їх біологічні проміжні сполуки/похідні (жирні кислоти, ліпофосфоліпіди, діацилгліцерини), що сприяють їх ліпотоксичному ефекту.

На сьогоднішній день вважається, що ліпотоксичність, пов’язана з накопиченням сфінголіпідів, є наслідком первинних метаболічних змін, які вони визначають, діючи як ефектори/ініціатори патології, коли рівень сфінголіпідів зростає та/або пов’язаний із «аберрантним» розташуванням клітин. Одним з найбільш вивчених прикладів є накопичення керамідів у м’язах, печінці і навіть гіпоталамусі у пацієнтів із ожирінням або на моделях ожиріння на гризунах, де це підвищення рівня цераміду пов’язане з більш високим рівнем запалення. В останні роки різні дослідження припускають, що деякі зміни рівня сфінголіпідів можуть мати генетичну основу, як припускають генетичні дослідження GWAS, які показали існування точкових мутацій у генах, пов’язаних з біосинтезом сфінголіпідів, безпосередньо пов’язаних із порушеннями обміну речовин. Хорошим прикладом цього є асоціація поліморфізмів у гені degs2 з підвищеним ризиком інфаркту міокарда або рідкісна точкова мутація гена degs1, пов'язана з низьким рівнем ефірів холестерину та меншим співвідношенням талія/стегна в популяції мексиканців походження.

ЗНАЧЕННЯ ЯКІСНИХ ЛІПІДНИХ ЗМІН

1-дезоксисфінголіпіди. Одним із прикладів, що ілюструють важливість якісних змін ліпідів як токсичних речовин, є 1-дезокси-сфінголіпіди. Ці ліпіди виникають тоді, коли фермент SPT (серин-пальмітоїлтрансфераза) замінює молекулу L-серину (яка конденсується з пальмітатом) на L-аланін або гліцин. Використання цих амінокислот є сприятливим, коли а) існують певні точкові мутації в sptl або b) за умов, коли синтез L-серину зменшується та/або сприяє біосинтезу аланіну та гліцину. Кілька недавніх досліджень показали існування високих рівнів 1-дезоксисфінголіпідів у пацієнтів з невропатіями, а також у пацієнтів та/або на тваринних моделях ожиріння та діабету. Можливим поясненням, яке розглядається у цих випадках, є дефіцит L-серину або більш широке використання аланіну. Цікаво, що на тваринних моделях невропатій, а також моделях діабету, індукованого стрептозотоцином, введення L-серину зворотно зменшує або знижує рівні 1-дезокси-сфінголіпідів, пропонуючи нові фармакологічні підходи щодо цих патологій.

3. Окислення фосфоліпідів як детермінанти ліпотоксичності. Як поліненасичені жирні кислоти, як правило, присутні в sn2-положенні фосфоліпіду, так і ефірні або вінілові ефірні зв’язки плазмаллогенів/етерліпідів (тип фосфоліпідів, що характеризується наявністю ефірного або вінілового ефірного зв’язку в положенні sn1 замість ефіру, наприклад як класичні фосфоліпіди, синтез яких бере початок у пероксисомі та завершується в ендоплазматичній сітці), сильно окислюються. Окислені фосфоліпіди утворюються здебільшого з (полі) ненасичених гліцерофосфоліпідів в умовах окисного стресу. Його біохімічні характеристики значною мірою залежать від молекул окислювачів (радикальних чи нерадикальних) як ендогенного походження (як результат клітинного дихання та метаболізму), так і екзогенних. Крім того, його також може генерувати ферментативне окислення фосфоліпідів (ліпоксигеназа LOX).

ЛІПОТОКСИЧНІСТЬ, ОТРИМАНА З ЛІПІДНОЇ МОДИФІКАЦІЇ ПРОТЕІНІВ (ЖИРНИХ КИСЛОТ, ІЗОПРЕНОЇДІВ І ХОЛЕСТЕРОЛУ)

ВИСНОВОК

Є все більше і більше епідеміологічних та експериментальних доказів того, що деякі види ліпідів, крім патологічних ефектів, що походять від їх кількісних змін, також сприяють, з огляду на їх якісні особливості, еволюції, прогнозу та терапевтичній реакції багатьох кардіометаболічних захворювань, у тому числі пов'язаних з ними з ожирінням. Розуміння того, як ці ліпіди генеруються, метаболізуються та виконують свою патологічну роль в організмі, пропонує унікальну можливість для ідентифікації нових діагностичних та прогностичних біомаркерів, а також для розробки специфічних персоналізованих методів лікування, спрямованих на нові патогенні механізми, виявлені за допомогою нових технологій, що використовуються для вимірювання та якісного аналізу ліпідів. Це може дозволити персоналізоване лікування клінічно шкідливих метаболічних змін у пацієнтів із ожирінням та необхідність терапевтичних та профілактичних заходів, крім тих, що виникають у результаті спроб зменшити вагу пацієнта.

Дякую: Ці концепції з’явилися в результаті досліджень, що фінансуються MRC, Wellcome Trust, BHF, FP7MITIN FP7 Etherpaths та EPOS (Elucidating Pathways of Steohepatitis. Grant Agreement 634413).

ЧИТАТИ БІЛЬШЕ

Бочков В.Н., Осколкова О.В., Біруков, К.Г., Левонен А.Л., Біндер С.Дж., Штокль Дж. "Вироблення та біологічна активність окислених фосфоліпідів". Антиоксидний окисно-відновний сигнал 12 (2010) 1009-59.

Chaurasia B, Summers SA. "Кераміди - ліпотоксичні індуктори метаболічних розладів". Тенденції Ендокринол Метаб. 26 (2015) 538-50.

Hentschel A, Zahedi RP, Ahrends R. "Білкові ліпідні модифікації. Більше, ніж просто жирний баласт »Proteomics, 16 (2016) 759-82.

Othman A, Saely CH, Muendlein A, Vonbank A, Drexel H, von Eckardstein A, Hornemann T. "1-дезоксисфінголіпіди плазми є прогностичними біомаркерами для цукрового діабету 2 типу". BMJ Open Diabetes Res Care 3 (2015) с. e000073.

Самуель В.Т., Петерсен К.Ф., Шульман Г.І. "Індукована ліпідами резистентність до інсуліну: розкриття механізму". Lancet 375 (2010) 2267-77.