предметів

Більшість β-клітин підшлункової залози, що секретують інсулін, незамінні при цукровому діабеті 1 типу. У моделі миші α-клітини підшлункової залози жертвують своєю особистістю, щоб доповнити запаси з низьким вмістом β-клітин 1. Два експерти обговорюють, що це означає для розуміння базової клітинної біології та її значення в лікуванні діабету.

Папір коротко

Торел та ін. 1 (сторінка 1149 цього випуску) хімічно знищила понад 99% β-клітин у дорослих трансгенних мишей.

Мишей підтримували живим шляхом лікування інсуліном і вивчали регенерацію β-клітин.

Реплікація рідкісних вижилих β-клітин не може бути відповідальною за регенеровану популяцію.

Натомість нові β-клітини виникли в результаті прямого перепрограмування α-клітин підшлункової залози.

Створено 190 000 фільмів із сповільненою зйомкою з 19 мільйонів відділів клітин.

Кеннет С. Зарет

Α- і β-клітини підшлункової залози, як правило, дуже стабільні: клітини живуть рік і більше, і коли вони діляться, α-клітини утворюють α-клітини та β-клітини, які утворюють β-клітини. Однак різні типи пошкодження підшлункової залози та інших внутрішніх органів можуть спричинити несподівані зміни типу клітин. Наприклад, у щурів токсична дієта може спричинити утворення клітин печінки у підшлунковій залозі 2 та утворення кишкових клітин у печінці 3. Хронічне пошкодження тканин, таке як пошкодження шлункової кислоти в епітелій стравоходу, може призвести до подібних аномальних змін клітинного типу, а також раку 4. Ці явища "трансдиференціації" в основному залишились на межі клітинної біології, головним чином тому, що події трапляються рідко, а клітини, в яких відбувається конверсія, не ідентифіковані. Дослідження Thorel та співавт. 1 забезпечує значний прогрес, оскільки автори змогли генетично маркувати та контролювати перетворення α-клітин у β-клітиноподібні клітини в умовах екстремального пошкодження β-клітин підшлункової залози (рис. 1). Їх спостереження визначають стадію розтину та контроль процесу перетворення клітин.

екстремальні

Острівці Лангерганса в підшлунковій залозі містять як β-клітини, що секретують інсулін, так і i-клітини, що секретують глюкагон. Інсулін знижує циркулюючу глюкозу, тоді як глюкагон має протилежний ефект. Торел та ін. 1 використовував дифтерійний токсин для знищення майже всіх β-клітин підшлункової залози у мишей. Моніторинг клітинних ліній авторів показує, що після лікування інсуліном з часом популяція α-клітин проходить бігормональну стадію (виробляючи як інсулін, так і глюкагон; зелені клітини), перш ніж вони стають новими β-клітинами.

Повнорозмірне зображення

Чи є генерація β-подібних клітин з α-клітин після екстремального пошкодження β-клітин механізмом останньої інстанції, який склався для виживання тварин? Під час посту тварини можуть їсти їжу, що перевищує їх звичайний раціон. Отруєні таким чином токсичні речовини можуть гостро пошкодити життєво важливі органи, сприяючи надзвичайним механізмам регенерації, які можуть призвести до клітин, які функціонують лише частково. Як варіант, може бути, що утворення β-подібних клітин відображає властиву пластичність диференційованого стану, який, хоча і захоплюючий для біологів, не має реальної фізіологічної переваги?

У будь-якому випадку, розуміння сигналів, що викликають таку регенерацію, може дати несподіване розуміння способів маніпулювати диференціацією клітин для регенеративної терапії. Зокрема, визначення ключових позаклітинних компонентів, які ініціюють і підтримують перетворення α-клітин у β-клітини, а також необхідні шляхи відповіді α-клітин, повинні дозволити посилити процес перетворення шляхом додавання відповідної долі β-клітини агоністи. і антагоністи долі α-клітин. (Таку інформацію можна легше отримати за допомогою аналізів перетворення α- та β-клітин in vitro.) Відповідні сигнальні шляхи, ймовірно, включатимуть тих, хто бере участь у початковому відборі α- та β-клітин із загальних родоначальників під час розвитку, та шляхів, пов’язаних за допомогою виявлення місцевих пошкоджень та викликання запальних реакцій у відповідній тканині.

Підхід Thorel та співавт. До перепрограмування клітин помітно відрізняється від підходу, що застосовувався раніше 5, 6, який, як правило, передбачав введення опосередкованих вірусом регуляторних генів для скорочення диференційованого стану та перетворення клітин безпосередньо в іншу долю. Використання вірусних векторів може призвести до небажаних запальних ефектів, які самі по собі можуть полегшити перетворення клітин7. Тому важливо розуміти середовище сигналізації в обох цих контекстах 1, 5, 6. Така інформація може допомогти збільшити вироблення β-клітин із стовбурових клітин, а не з їхніх побратимських α-клітин. Поки не існує ліків від діабету 1 типу, ми не можемо відкинути жодного непередбаченого способу, за допомогою якого β-клітини можуть регенерувати.

Морріс Ф. Уайт

Β-клітини підшлункової залози виділяють інсулін, гормон, який необхідний для підтримки фізіологічного рівня глюкози в крові. При діабеті β-клітини руйнуються (діабет 1 типу) або їх кількість та функції недостатні для компенсації інсулінорезистентності (діабет 2 типу). Обидва типи діабету призводять до аномально високого рівня глюкози в крові і можуть спричинити пошкодження нирок, очей та нервів, а також серцево-судинні захворювання.

Пошук шляхів відновлення популяції β-клітин підшлункової залози у хворих на цукровий діабет 1 типу або заміщення дисфункціональних β-клітин у пацієнтів із захворюванням 2-го типу є складною проблемою з найвищим клінічним пріоритетом. Трансплантація донорських островів Лангерганса в кінцевому підсумку може заробити, але ця стратегія є недоцільною найближчим часом, оскільки якісні донорські острови недостатні та мають обмежений термін життя після трансплантації. Нові способи створення здорових β-клітин і лікування діабету вивчаються в лабораторіях по всьому світу; ці підходи включають стимулювання утворення β-клітин із ембріональних стовбурових клітин, реплікацію існуючих β-клітин та перетворення інших клітин підшлункової залози у функціональні β-клітини 8 .

Прогрес досягнуто на всіх фронтах, зокрема у визначенні програм транскрипції та сигнальних каскадів, які можуть бути використані для отримання β-клітин із стовбурових клітин 9. Але Торел та ін. 1 уникнув вивчення розроблених стратегій, заснованих на клітинах або на шляху коаксизації стовбурових клітин до β-клітин. Натомість вони ретельно маніпулювали мишами, щоб продемонструвати, що ссавці, які стикаються із фатальним дефіцитом β-клітин через пошкодження острівців, можуть природним чином їх відновити, перетворюючи вже існуючі α-клітини, що продукують глюкагон, у клітини, що виробляють інсулін - принаймні, коли типовий аутоімунний відповідь для діабету 1 типу не виглядає. Цей процес протікає повільно і займає майже п’ять місяців, перш ніж буде достатньо β-клітин для контролю рівня глюкози. Не включається поділ клітин, оскільки всі нові β-клітини походять від вже існуючих α-клітин.

Попередні експерименти 10, в яких більшість підшлункової залози було хірургічно видалено з метою наближення дефіциту β-клітин, показали, що регенерація β-клітин відбувається шляхом реплікації вже існуючих β-клітин. То що визначає шлях до регенерації? Процес трансдиференціації, який спостерігали Thorel et al. вони можуть виникнути, оскільки α-клітини повністю позбавлені пошкоджень, спричинених дифтерійним токсином, тоді як β-клітини майже повністю знищені. Але навіть незважаючи на це, здається дивним, що як тільки нові β-клітини отримані в результаті перетворення α-клітин, реплікація β-клітин не бере на себе подальшого розширення їхнього репертуару. Нарешті, може бути важливо замінити перетворені/виснажені α-клітини, щоб підтримувати правильне співвідношення глюкагону та інсуліну.

Хоча деякі нові клітини продукують як інсулін, так і глюкагон, що припускає, що важко повністю досягти конверсії (рис. 1), результат Торела та його колег справді дивує. Це виявляє досить невідому гнучкість у функціонуванні підшлункової залози стосовно секреції гормонів, що може використовувати її для лікування діабету. Насправді ідеальним рішенням було б виготовлення перорального препарату, який міг би відтворити цей процес 1 відтворювально та швидко у людей та контролювати загальну конверсію в β-клітини, щоб уникнути проблем, викликаних спільною секрецією інсуліну та глюкагону.

Особливий інтерес представляє можливість слідування цій роботі 1 як відправної точки для дослідження альтернативних методів лікування діабету, оскільки у хворих на діабет α-клітини, як правило, здорові та рясні. Таким чином, взаємоперетворення α- в β-клітин може забезпечити революційний підхід до лікування діабету. Але ми ще не там, і до того, як такий підхід стане можливим, ми зіткнемось із важкими перешкодами.

Як і у всіх стратегіях, необхідно буде керувати руйнуванням нових β-клітин шляхом аутоімунітету у пацієнтів з діабетом 1 типу. Залишається з’ясувати, чи достатня кількість β-клітин диференціюється та виживає у пацієнтів для лікування свого діабету протягом життя. Сподіваємось, Thorel та робота колег приведуть до подальших досліджень для досягнення такого препарату.

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватися наших Загальних положень та умов та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте, що це образливий вчинок, який не відповідає нашим умовам чи інструкціям, повідомте про це як про недоречний.