Клінічна ревматологія є офіційним органом наукового розповсюдження Іспанського товариства ревматологів (SER) та Мексиканського коледжу ревматологів (CMR). Клініка ревматології публікує оригінальні наукові праці, редакційні статті, огляди, клінічні випадки та зображення. Опубліковані дослідження є в основному клінічними та епідеміологічними, але також базовими дослідженнями.
Індексується у:
Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Індекс цитування нових джерел), IBECS, IME, CINAHL
Слідкуй за нами на:
CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі
SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.
SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.
- Резюме
- Ключові слова
- Анотація
- Ключові слова
- Вступ
- Резюме
- Ключові слова
- Анотація
- Ключові слова
- Вступ
- Біологічна дія фактора росту фібробластів 23
- Дії на нирку
- Дії на паращитовидну залозу
- Регуляція фактора росту фібробластів 23
- Системні фактори
- Місцеві фактори
- Фактор росту фібробластів 23 при хронічній хворобі нирок
- Конфлікт інтересів
- Бібліографія
В організмі регуляція адекватного рівня фосфору відбувається завдяки координації між скелетом, нирками та кишечником. Фосфор є важливим елементом для підтримки цілісності скелета, а також для зв'язку численних клітинних процесів. Крім того, гіперфосфатемія була статистично пов'язана з кальцифікацією судин та збільшенням захворюваності та смертності, саме тому контроль над фосфором став важливим напрямком досліджень. У цьому сенсі фактор росту фібробластів 23 (FGF-23) виявився новим гормоном, який бере участь у регуляції фосфору.
Оскільки нирка є головним органом для регулювання рівня фосфору та головним органом-мішенню для FGF-23, цей фактор викликав великий інтерес у галузі нефрології, особливо оскільки він визнаний центральним фактором у розвитку вторинного гіперпаратиреозу.
Ендокринна комунікація між кісткою, нирками та кишечником бере участь у підтримці належних концентрацій фосфатів у сироватці крові, що є критично важливим для підтримки цілісності скелета та має центральне значення для передачі та метаболізму клітин. Крім того, гіперфосфатемія статистично пов’язана з кальцифікацією судин, збільшенням захворюваності та смертності; через це регулювання фосфатів стало важливим напрямом досліджень. У цьому сенсі фактор росту фібробластів 23 (FGF-23) визначено як новий гормон, який бере участь у регуляції фосфатів за допомогою механізмів зворотного зв’язку із залученням паратиреоїдного гормону та вітаміну D.
З огляду на те, яка нирка є основним місцем регулювання рівня фосфатів і основною мішенню для FGF-23, її відкриття змінило розуміння невпорядкованого мінерального обміну при хронічній хворобі нирок, особливо зараз, оскільки є клінічні дані на користь FGF- 23, що відіграє центральну роль у патогенезі sHPT.
Фактор росту фібробластів 23 (FGF-23) - це 251 амінокислотний білок, синтезований і секретується клітинами кісток, головним чином остеобластом 1 .
Входить до групи гормонів, відомих як «фосфатоніни» 2, він патофізіологічно причетний до так званих «рідкісних гіпофосфатемічних синдромів» 3, клінічно характеризується вадами мінералізації та деформаціями кісток (остеомаляція та рахіт). Усі вони мають гіпофосфатемію, ниркову втрату фосфору (Pi) та неадекватно низький рівень 1,25 (OH) 2D3 (кальцитріол). Вивчення цих синдромів дозволило виділити та клонувати FGF-23 у пацієнта з остеомаляцією пухлини 4 .
Важливість FGF-23 полягає в тому, що він був визначений головним регуляторним фактором метаболізму фосфору 5. .
Фосфор є критично важливим елементом для підтримки цілісності скелета, а також для розвитку багатьох ферментативних процесів. Крім того, в останнє десятиліття він був визнаний провідною роллю в патофізіології кальцифікації судин 6 та серцево-судинних захворювань (СС), як у загальній популяції 7-9, так і (і особливо) у пацієнтів із хронічною хворобою нирок 10 (ERC ).
Отже, відкриття FGF-23 стало не лише значним прогресом у пізнанні метаболізму фосфо-кальцію, але й можливістю для профілактики та лікування серцево-судинної хвороби.
Біологічна дія фактора росту фібробластів 23
Біологічна дія FGF-23 залежить від експресії гена, який називається клото 11, який діє як ко-рецептор для FGF-23. Клото - це трансмембранний білок 130 кДа, який переважно експресується в нирках, дистальних канальцях, а також у паращитовидній залозі та судинному сплетенні. Клото збільшує спорідненість FGF-23 до його рецептора FGF-R, утворюючи комплекс kloto/FGF-R 13. Остаточна дія FGF-23 здійснюється шляхом його зв'язування з комплексом kloto/FGF-R.
Біологічні дії FGF-23 відбуваються в різних органах: нирках, паращитовидній залозі, судинному сплетенні та гіпофізі, причому нирка є найважливішим органом-мішенню. На рівні кісток FGF-23 впливає на мінералізацію непрямими механізмами, контролюючи рівні Pi та 1,25 (OH) 2D3 у сироватці крові.
Дії на нирку
Через цей орган, в проксимальному каналі 14, здійснюється основна дія FGF-23, гомеостаз фосфору.
-
-
FGF-23 інгібує експресію ко-транспортерів натрію-фосфату типу II (Na/Pi IIa та Na/Pi IIc), тим самим зменшуючи канальцеву реабсорбцію Pi і збільшуючи його елімінацію 15 .
FGF-23 зменшує синтез 1,25 (OH) 2D3, біологічно активної форми вітаміну D, пригнічуючи активність ферменту 1 (-гідроксилази (через CYP27B1), необхідного для його вироблення. Крім того, FGF23 також стимулює деградація 1,25 (OH) 2D3 шляхом стимуляції ферментом 24-гідроксилази (через CYP24A1) 15 .
Завдяки цим механізмам FGF-23 стає основним фосфатурним гормоном і протирегулятором вітаміну D 16 .
У свою чергу, рівні сироватки 1,25 (OH) 2D3 показані як один з найважливіших регуляторів виробництва FGF-23. У тварин було помічено, що 1,25 (OH) 2D3 стимулює секрецію FGF-23 остеобластом безпосередньо та дозозалежно. Ця система дозволяє підтримувати фосфатемію на вузьких межах 18. У тих ситуаціях, коли спостерігається підвищення рівня 1,25 (OH) 2D3 і, отже, шлунково-кишкового всмоктування Pi, стимулювання продукування FGF-23 остеобластом сприятиме фосфатурії, запобігаючи появі гіперфосфатемії.
Дії на паращитовидну залозу
FGF-23 регулює секрецію паратгормону (ПТГ). Кілька досліджень 19,20 in vivo та in vitro показали, що FGF-23 має прямий інгібуючий ефект на ПТГ, зменшуючи експресію-транскрипцію мРНК ПТГ та секрецію білка ПТГ, залежно від дози.
Як і кальцитріол, рівень ПТГ у сироватці крові впливає на регуляцію FGF-23. ПТГ може стимулювати секрецію FGF-23 остеобластами 21, про що свідчить висновок про те, що рівень FGF-23 зростає у гризунів з первинною ГПТ, і це збільшення зворотне після партиреоїдектомії. ПТГ діяв би як стимулятор вироблення FGF-23 при гіперкальціємії, спричиненій гіперсекрецією ПТГ. Збільшення FGF-23 збільшило б ниркову елімінацію Pi, уникаючи пошкодження тканин, запобігаючи потенційній появі позакісткової кальцифікації, спричиненої небезпечною асоціацією гіперкальціємії та гіперфосфатемії.
Регуляція фактора росту фібробластів 23
Регулювання FGF-23 здійснюється як системними, так і місцевими факторами.
Вплив 1,25 (OH) 2D3 та PTH на синтез та секрецію FGF-23 вже обговорювався.
Було помічено, що при кісткових захворюваннях, що характеризуються дефектом мінералізації, таких як рахіт та остеомаляція 28, спостерігається надлишок продукції та/або біологічної активності FGF-23. Однак жодних доказів прямого впливу FGF-23 на кістку не продемонстровано 29 (відсутність експресії клотуса в кістці).
Розуміння цих ситуацій було досягнуто після знання різних білків, таких як Phex (регуляторна ендопептидаза Pi, пов'язана з Х-хромосомою), та глікопротеїнів, таких як похідні матриксу білка дентину (DMP1) та позаклітинного матриксу (MEPE), переважно виражена в кістці. Всі вони брали участь у регулюванні синтезу та секреції FGF-23 28,29. Деякі зміни цих білків спричиняють збільшення біологічної активності FGF-23, посилюючи фосфатурію та гіпофосфатемію та інгібуючи утворення кісток 28,29, тоді як в інших ситуаціях може відбуватися протилежне явище, зменшення активності FGF-23 із збільшенням рівень фосфору в сироватці крові та аномальна кальцифікація 30 .
Фактор росту фібробластів 23 при хронічній хворобі нирок
FGF-23, визнаний головним регулятором метаболізму Пі, викликав великий інтерес у галузі нефрології та широко вивчався при нирковій недостатності.
При ХХН рівні циркулюючого FGF-23 поступово зростають із зменшенням клубочкової фільтрації 31, намагаючись збільшити фосфатурію, яка зменшується при нирковій недостатності. Як наслідок цього "вторинного" надлишку FGF-23, синтез кальцитріолу пригнічується. Крім того, в даний час відомо, що при ХХН спостерігається стійкість PTH 32 до супресивного ефекту FGF-23 внаслідок зменшення експресії клотусу та FGFR в уремічній гіперпластичній паращитовидній залозі 33,34 .
Ці результати показали, що FGF-23 є центральним фактором патогенезу ВГТ при ХХН 35,36. Втрата здатності елімінувати фосфор нирками спричиняє збільшення рівня FGF-23 до збільшення рівня ПТГ, спричиняючи каскад рухів, що починають початок ВГТ.
Враховуючи, що порушення метаболізму фосфору мають клініко-патофізіологічні наслідки за межами кісток, такі як розвиток серцево-судинної хвороби, слід припустити, що FGF23 також може відігравати певну роль у ініціації та/або розвитку цього ускладнення у пацієнтів із ХХН та без неї. З цієї причини відкриття FGF-23 означало не тільки краще розуміння порушення метаболізму фосфо-кальцію, але також відкрило нові можливості для профілактики та лікування серцево-судинної хвороби.
Конфлікт інтересів
Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.