Нефрологія - офіційне видання Іспанського товариства нефрології. Журнал публікує статті про основні або клінічні дослідження, пов’язані з нефрологією, високим кров’яним тиском, діалізом та трансплантацією нирок. Журнал відповідає положенням системи рецензування, завдяки чому всі оригінальні статті оцінюються як комітетом, так і зовнішніми рецензентами. Журнал приймає статті, написані іспанською або англійською мовами. Нефрологія відповідає стандартам публікацій Міжнародного комітету редакторів медичних журналів (ICMJE) та Комітету з етичних публікацій (COPE).

нирок

Індексується у:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus та SCIE/JCR

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

Гіпурікемія діагностується, коли рівень сечової кислоти в плазмі менше або дорівнює 2,0 мг/дл. Диференціальний діагноз гіпоурікемії заснований на фракційній екскреції сечової кислоти, і було виявлено кілька транспортерів та білків, що беруть участь в обробці іона урату в проксимальних канальцях. У цій статті розглядаються сучасні знання про лікування ниркових канальців сечовою кислотою та різні клінічні ситуації, пов’язані з гіпоурікемією.

Гіпурікемія визначається, коли концентрація уратів у сироватці крові менше або дорівнює 2,0 мг/дл. Диференціальний діагноз проводиться шляхом дробової екскреції сечової кислоти з ідентифікацією транспортерів уратів та внутрішньоклітинних білків, що беруть участь у канальцевому транспорті сечової кислоти. У цьому огляді розглядаються сучасні знання про канальцевий транспорт сечової кислоти та різні клінічні ситуації гіпоурікемії.

Гіпоурікемія не має визнаних симптомів і тому не потребує лікування. Однак це аналітичний знак, на який слід звернути увагу, оскільки він може бути пов’язаний з первинними або вторинними тубулопатіями та іншими основними захворюваннями. Традиційно ми, клініцисти, не приділяли такому значенню гіпоурикемії, як гіперурикемії, можливо, через її меншу частоту проявів. Однак сьогодні все частіше можна спостерігати гіпурікемію під час консультацій з нефрології, враховуючи те, що ми надаємо допомогу більшій кількості пацієнтів з діабетичною нефропатією, а також тому, що все частіше можна спостерігати пацієнтів різних рас та країн. Крім того, з фізіологічної точки зору зроблено новий внесок у транспортні механізми сечової кислоти в проксимальних канальцях нирок, так що в найближчі роки можуть з'явитися нові методи лікування, спрямовані на блокування або стимулювання цих транспортних механізмів.

ЗНАЧЕННЯ ПЛАЗМИ ТА НОРМАЛЬНЕ ЕЛІМІНУВАННЯ СЕЧОВОЇ КИСЛОТИ

Концентрація уратів у сироватці крові у чоловіків вища, ніж у жінок. Таким чином, гіперурикемія визначається як наявність у перших значень, що перевищують 7 мг/дл, а в другій - тих, що перевищують 6 мг/дл. Урат, що виділяється із сечею, становить приблизно 70% добової продукції. Решта виводиться з фекаліями. Нормальні показники урикозурії у дорослих становлять 620 ± 75 мг/день 1,2. Переважно вивчати елімінацію уратів як швидкість виведення (норма: 0,40 ± 0,09 мг/100 мл) 3 або, краще, як дробову екскрецію (норма: 7,25 ± 2,98%) 4, 5 .

ФІЗІОЛОГІЧНА ТА ІСТОРИЧНА ПАМ’ЯТЬ УПРАВЛІННЯ ТУБУЛЬНИМИ НИРОЧНИМИ СИСТЕМАМИ СІЧНОЇ КИСЛОТИ. НОВІ ПОСТАНОВКИ

На початку 20 століття сечова кислота повинна була фільтруватися нирками і таким чином виводитися із сечею. Однак у 1950 р. Berliner et al. Вони намагалися знайти пояснення відомого факту, що кліренс сечової кислоти був нижчим, ніж кліренс креатиніну. Щоб з'ясувати це "незрозуміле явище", ці автори викликали гіперурикемію за допомогою перевантаження карбонатом літію у групи здорових суб'єктів. Вивчаючи кліренси інуліну та уратів, вони дійшли висновку, що "урат виводиться шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої реабсорбції" 6. Того ж року Преторій та Кірк описали випадок пацієнта зі значною гіпоурікемією, у якого кліренс сечової кислоти був вищим, ніж кліренс креатиніну. Це змусило їх припустити, що нирка зазначеної особини виділяє сечову кислоту. Це був перший описаний випадок канальцевої гіпурікемії нирок 7 .

Знання про метаболізм сечової кислоти не змінювалися, доки в результаті застосування методів молекулярної біології не з’явилися нові досягнення. Завдяки їм було виявлено декілька транспортерів та білків, які продемонстрували складність обробки іона урату в проксимальному канальці 12 (фіг.2).

Транспортер URAT1, який реабсорбує фільтрований урат, був ідентифікований Enomoto та співавт. у 2002 р. 13. Він знаходиться на апікальній мембрані клітин проксимальних канальців і кодується геном SLC22A12. URAT1 належить до сімейства органічних аніонних транспортерів (OAT) 14. В нирці людини урат транспортується URAT1 через апікальну мембрану проксимальних трубчастих клітин в обмін на аніони, які транспортуються до просвіту канальців, щоб підтримувати адекватний електричний баланс (рис. 2). Мутації гена SLC22A12, що кодує URAT1, були описані у японських пацієнтів з канальцевою гіпурікемією нирок 15-17. Мутації цього гена також були описані у корейських пацієнтів 18 та у трьох ізраїльських сім'ях іракського походження 19. Для цих пацієнтів характерний дуже низький рівень сечової кислоти з високим дробовим виділенням сечової кислоти (близько 40-90%) та ослабленою реакцією урикозурії на пробенецид та піразинамід. І лозартан, і бензбромарон проявляють свою урикозуричну дію, пригнічуючи дію URAT1 20 .

Вихід сечової кислоти у перитубулярний простір здійснюється базолатеральними транспортерами. У 2003 р. Jutabna та співавт. виявив новий чутливий до напруги транспортер органічних іонів, URATv1 (OATv1), який полегшує вихід уратів з комірки 21. Він кодується геном SLC2A9 22. Пізніше його назвали GLUT9, коли стало відомо, що він належить до сімейства білків, що полегшують транспорт гексози (фруктоза, глюкоза) 23. Описано два варіанти білка: ізоформу GLUT9L, яка в основному експресується в базолатеральній мембрані клітин проксимальних канальців, та ізоформа GLUT9S, яка експресується виключно в апікальній мембрані цих клітин, 24 тому у пацієнтів з цим іншим варіантом ниркової канальцевої гіпурікемії зменшення реабсорбції уратів відбувається по обидва боки клітин проксимальних канальців нирок 25,26 (рис. 2). У цих пацієнтів фракційна екскреція уратів перевищує 150% 26. Гетерозиготні носії мають помірно знижений рівень уратів 26 .

GLUT9, безперечно, є головним регулятором рівня уратів у людей 27. Таким чином, було описано, що різні поліморфізми в гені SLC2A9 впливають на рівень уратів у широкому діапазоні значень 28-30, тому в майбутньому він може бути терапевтичною мішенню у пацієнтів з подагрою та супутніми серцево-судинними захворюваннями 25. Так само описано зв'язок між певними поліморфізмами гена SLC2A9 та розвитком нефролітіазу. .

Нарешті, виведення нирками різноманітних ліків та метаболітів, які є органічними дикарбоновими аніонами, опосередковується шляхом обміну з уратами сімейством мультиспецифічних транспортерів органічних аніонів OAT (гени OAT), які є частиною сімейства SLC22 транспортери розчинених речовин. Різні ОАТ розташовані як в апікальній (OAT2, OAT4), так і в базолатеральній (OAT1 та OAT3) мембранах ниркових проксимальних канальців 42. Вважається, що пробенецид має свій урикозуричний ефект шляхом інгібування OAT4 12 .

А тим часом, де була чотирикомпонентна модель? (Фігура 1). Його прийняття вимагає анатомічного розділення досекреторної реабсорбції, канальцевої секреції та постсекреторної реабсорбції. В даний час підтримка цієї схеми не може бути підтримана, за відсутності детальної фізіологічної характеристики та внутрішньониркової локалізації різних переносників людини, перелічених вище.

Гіпоурікемія діагностується, коли рівень сечової кислоти в плазмі менше або дорівнює 2,0 мг/дл, 43 хоча Сперлінг запропонував використовувати 2,1 мг/дл як нижню межу норми у жінок та 2,5 мг/дл. Дл у чоловіків 44. Повідомляється, що це трапляється у 0,8% госпіталізованих пацієнтів та 0,2% загальної популяції 45 .

У 1969 році в лікарні в Торонто (Канада) була опублікована стаття, в якій проаналізовано клінічну корисність 1000 визначень сечової кислоти, про які не вимагали лікарі, відповідальні за пацієнтів, але про те, що біохіміки включили в аналітичні результати 46. У сорока чотирьох пацієнтів рівень сечової кислоти в плазмі крові становив менше 2,6 мг/дл (4,4% проаналізованих зразків). Лише в одному випадку клініцист поставив під сумнів гіпоурікемію. У решті 43 випадків гіпурікемія вважалася неактуальною. Діагнози у цих 44 пацієнтів були нерівномірними, і жодному з них не було встановлено класичних причин гіпоурікемії, таких як синдром Фанконі 47 або хвороба Вільсона, наприклад.

Диференціальний діагноз гіпоурікемії заснований на дробовому виділенні сечової кислоти (табл. 1). Гіпурікемія зі зменшеною фракційною екскрецією сечової кислоти пов’язана з ксантинурією, лікуванням алопуринолом, новоутвореннями та порушенням функції печінки. Лікування расбуриказою також викликає гіпоурікемію зі зменшеним дробовим виведенням сечової кислоти, оскільки це уролітичний засіб, який каталізує ферментативне окислення сечової кислоти до алантоїну, водорозчинного продукту, який легко виводиться нирками.

З нефрологічної точки зору представляє інтерес виділити гіпоурікемію, пов’язану зі спадковою ксантинурією (аутосомно-рецесивний дефіцит ферменту ксантиноксидази), враховуючи, що це важка гіпоурікемія менше 1 мг/дл, пов’язана зі зменшенням фракційної екскреції сечової кислоти та збільшення екскреції ксантину і підтвердження діагнозу якого проводиться за допомогою біопсії печінки або кишечника, що свідчить про зниження активності ферментів.

Гіпоурікемія з підвищеною фракційною екскрецією сечової кислоти в основному спричинена гіпурікемією ниркового канальцевого походження або у вигляді ізольованої тубулопатії 15-19,25,26, або в лоні складної тубулопатії, такої як синдром Тоні. Дебре-Фанконі, спричинена різні сутності, такі як цистиноз, синдром Лоу або отруєння важкими металами. Інші причини включають використання саліцилатів, внутрішньовенних контрастних речовин, загальне парентеральне харчування, хвороба Ходжкіна та інші новоутворення, хвороба Вільсона та інші причини цирозу, цукровий діабет та синдром невідповідної секреції АДГ. Нарешті, описана його зв'язок з гіперпаратиреозом 49, індукованою тіазидами гіпонатріємією 50 та гіпербілірубінемією 51 (табл. 1). Слід також пам’ятати, що обидва естрогени, такі як лозартан, дикумарол, високі дози саліцилатів та триметоприм-сульфаметоксазол, є препаратами, що збільшують екскрецію сечової кислоти з сечею.

Подібним чином, з нефрологічної точки зору слід підкреслити наявність гіпурікемії при цукровому діабеті, гіпоурікемії, асоційованої з гіпонатріємією, та гіпурікемії, вторинної щодо тубулопатії.

Було описано, що у хворих на цукровий діабет може спостерігатися гіпоурікемія 56,57. Ця гіпоурікемія спостерігається як у типу 1, інсулінозалежного 58 цукрового діабету, так і у типу 2, що не залежить від інсуліну, 59,60, що означає, що її патофізіологія повинна бути спочатку пов’язана із ситуацією, спільною для обох суб’єктів. Зниження рівня сечової кислоти в плазмі крові зумовлене збільшенням її ниркового кліренсу 58,61-63 і спостерігається лише у пацієнтів із нормальним рівнем ШКФ. Коли проводились фармакологічні стимуляційні тести з урикозуричними препаратами, як дефект пресекреторної реабсорбції 68, так і комбінація першого з дефектом постсекреторної реабсорбції 62,64 або другого ізольованого дефекту 62 .

У деяких звітах збільшення рівня урикозурії навіть пояснюється ситуацією гломерулярної гіперфільтрації 59,60, так що гіпоурікемія може бути маркером появи діабетичної нефропатії 60. Хоча воно не є постійним, загалом було описано позитивний зв’язок між глюкозурією та урикозурією таким чином, що існувала б інтерференція між канальцевою реабсорбцією глюкози та здатністю канальців до реабсорбції уратів 61, так що гіпоурікемія бути більш вірогідним у разі поганого контролю над захворюваннями. Таким чином, гіпоурікемія буде пов’язана з поганим контролем захворювання, гіперфільтрацією або пізнім початком нефропатії 69 .

Щодо значення гіпоурікемії за наявності гіпонатріємії, то гіпурікемія, вторинна внаслідок розширення позаклітинного об’єму, пов’язана зі зменшенням проксимальної реабсорбції натрію та уратів. Це характерно для пацієнтів, які отримують велику кількість рідини внутрішньовенно, які мають психогенну полідипсію, або у пацієнтів з SIADH. У цих ситуаціях обмеження води коригує гіпонатріємію та гіпоурікемію. Однак гіпоурікемія у пацієнтів з внутрішньочерепною хворобою, пов'язаною із синдромом марнотрачення солі, не коригується обмеженням води.

Нарешті, ми хочемо підкреслити, що асоціація спадкової канальцевої гіпурікемії та артеріальної гіпертензії є дуже рідкісною. оскільки в медичній літературі зареєстровано лише один випадок 71 .

1. Гіпурікемія визначається, коли рівень сечової кислоти в плазмі менше або дорівнює 2 мг/дл.

2. Диференціальний діагноз гіпоурікемії зазвичай проводиться шляхом оцінки дробової екскреції сечової кислоти.

3. Гіпурікемія зі зменшеним дробовим виведенням сечової кислоти пов’язана з дефектами виробництва сечової кислоти.

4. Гіпурікемія з посиленим дробовим виведенням сечової кислоти пов'язана з дефектами проксимального канальцевого транспорту сечової кислоти.

5. Зараз досягнуто успіхів у ідентифікації проксимальних канальцевих транспортерів сечової кислоти та генів, що їх кодують.

6. Гіпурікемія є біохімічним маркером первинної або вторинної тубулопатії та інших основних захворювань.

Рисунок 1. Схематичне зображення класичної гіпотези чотирьох компонентів у проксимальній трубчастій обробці уратів (% відфільтрованих уратів).

Рисунок 2. Обмінник URAT1 реабсорбує відфільтрований урат в апікальній мембрані клітин проксимального канальця в обмін на аніони, які транспортуються до просвіту канальців для підтримки належного електричного балансу.

Таблиця 1. Диференціальна діагностика гіпоурікемії за дробовим виділенням сечової кислоти