| В В | В |
Послуги на вимогу
Журнал
- SciELO Analytics
- Google Scholar H5M5 ()
Стаття
- Стаття у форматі xml
- Посилання на статті
Як цитувати цю статтю - SciELO Analytics
- Автоматичний переклад
- Надішліть цю статтю електронною поштою
Показники
- Цитується SciELO
- Статистика доступу
Пов’язані посилання
- Подібні в SciELO
Порівняти
Коста-риканський педіатричний закон
Версія для друку ISSN 1409-0090
Приблизно в 1950 р. Гострий промієлоцитарний лейкоз (АПЛ) був визнаний відмінним від гострого лімфолейкозу клінічним явищем. Клінічна картина APL характеризується проявами аномальних кровотеч, які зазвичай посилюються при цитотоксичному лікуванні хіміотерапією, що призводить до дуже високого рівня смертності. [1, 2] Частота летальної геморагічної картини, в серії Останні зміни між 8% і 47% і були пов’язані зі ступенем лейкоцитозу, тромбоцитопенії, гіпофібриногенемії та тяжкістю кровотечі на момент постановки діагнозу. [2,3]
Клінічна поведінка цього типу лейкозів різна, і тому діагноз та патофізіологія також різні. [4] Гострий промієлоцитарний лейкоз рідко зустрічається у педіатричної популяції, на нього припадає лише 5% усіх гострих мієлоцитарних лейкозів. [5]
APL класифікується системою FAB як гострий мієлоїдний лейкоз типу 3, [6]. Характеризується тим, що в промієлоцитах зазвичай є великі і диспластичні гранули, також спостерігаючи безліч тіл Ауера. [6] Повідомляється про більш агресивну форму, яка характеризується вираженим лейкоцитозом та наявністю промиелобластів, з невеликою кількістю гранул і двоякутним або ниркоподібним ядром; Цей тип отримав назву мікрогранулярного варіанту і позначається як M3v. [3,4,6] Цитохімічні плями: суданський чорний позитивний; естераза позитивна, не інгібується фтором. Імунологічні маркери, як правило, позитивні для: CD11b, CD13, CD15, CD33 і CD34. [6]
Приблизно в 1970-х роулі та його колеги виявили, що APL часто асоціюється з хромосомною аномалією, що характеризується взаємною та збалансованою транслокацією між довгими плечами хромосом 15 і 17, [7,8] У 1987 році ген, що кодує рецептор ретиноевої кислоти альфа знаходився в хромосомі 17q2l. [9] Ця транслокація 15; 17 зливає гени ПМЛ та RAR-альфа, в результаті чого синтезуються 2 злиття транскрипції: ПМЛ/RAR-альфа (виявлені у більшості досліджених дотепер пацієнтів) та RAR-альфа/ПМЛ (знайдені у 2/3 пацієнтів). [7,8] До цього часу в APL виявлено 2 варіанти типової трансіокації, що включає ген RAR-альфа. До них належать t (5,17) та t (11,17), [8] Химерний білок, ПМЛ/RAR-альфа, через негативний інгібуючий ефект, як видається, індукує лейкемію [101 І ПМЛ, і RAR-альфа, зупиняючи нормальний стан біологічної активності, вони призводять до блокування диференціації промиелоцитарной стадії до більш зрілої форми. [7,8,10]
Ці пацієнти, як правило, молоді, характеризуються коагулопатією та мають нижчий рівень білих клітин, ніж інші типи лейкемії. [4,11] У пацієнта з АПЛ зазвичай спостерігається тромбоцитопенія, низький рівень фібриногену та тривалий протромбін та частковий тромбопіастин . [4,12] Ці лабораторні результати підкреслюються з початком лікування. Ці пацієнти, якщо їм вдається подолати ризик кровотечі та домогтися ремісії, мають кращий прогноз, ніж інші типи гострого мієлоїдного лейкозу. [1,2,12]
Недавні дослідження та огляди літератури повідомляють про частоту смертей від кровотеч до 10%. [1,4,11] Основними детермінантами патогенезу коагулопатії є [4,8,13,14]:
1 фактори, пов'язані з вибухами: a. прокоагулянтна активність,
b. фібринолітичні та протеолітичні властивості,
1- цитокіни, що змінюють ендотелій судин; 2. цитотоксична терапія;
3. супутні інфекції;
Фактори, пов’язані з вибухом: На сьогоднішній день у вибухах виявлено три прокоагулянти: тканинний фактор (ТФ), рецептор фактора V та неопластичний прокоагулянт. [13,14,15]. ФТ утворює комплекс з фактором VII для активації факторів X та IX. Мембранний рецептор фактора V полегшує складання протромбіназного комплексу, що прискорює його активність до 100 000 разів. А новоутворений прокоагулянт - це протеїназа, яка безпосередньо активує фактор Х, незалежно від присутності фактора VII. [4]. Хоча це було показано для більшості вибухів, неопластичний прокоагулянт виявляється у більш високих концентраціях при лейкозі М3. [4]
Щоб прокоментувати фібринолітичні та протеолітичні властивості, важливо згадати анексин III. Анексин II міститься в ендотеліальних клітинах, макрофагах та деяких пухлинних клітинах. Він працює як рецептор плазміногену та його активатора, тканинного активатора плазміногену (t-PA). Додаток II діє як кофактор для t-PA, збільшуючи його ефективність у формуванні плазміну в 60 разів [8,16]. У 1999 р. Меннел та співавт. [16] вивчали експресію анексину при різних лейкозах і досягли успіху, показавши, що клітини LPA з транслокацією 15,17 експресують дуже високий рівень анексину II. Це спричиняє збільшення вироблення плазміну, сприяючи геморагічному діатезу APL. In vitro клітини LPA з t (15,17), оброблені повністю транс-ретиноевою кислотою, значно знижували клітинну експресію анексину II і, отже, плазміну. [16]
Бласти також здатні продукувати цитокіни, включаючи фактор некрозу тканин та інтерлейкін-1. Вони, в свою чергу, перешкоджають роботі фібринолітичної системи. [4.15]
Цитотоксична терапія (хіміотерапія): Описано 3 можливі механізми, що пояснюють зміну гемостатичного балансу за допомогою хіміотерапевтичних препаратів.
-
до. вивільнення прокоагулянтів та цитокінів шляхом лізису пухлинних клітин, пошкоджених хіміотерапією; [4]
c. Після введення протипухлинних препаратів спостерігається зниження рівня природних антикоагулянтів, таких як антитромбін III, білок S та білок С. Особливо при застосуванні L-аспаргінази. [4] Супутні інфекції. Механізми, за допомогою яких інфекція може спричинити кровотечу, включають тромбоцитопенію, пошкодження судин та дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію. [4]
Підводячи підсумок, причини кровотечі в АПЛ складні і всі взаємопов’язані, таким чином, що лікування не є простим, і важливо врахувати вищезазначені аспекти.
Для лікування APL використовуються протоколи, що включають хіміотерапевтичні засоби, такі як ретиноева кислота (ATRA). [2,3,13,17] У 1986 році в Шанхаї перші хворі на промієлоцитарний лейкоз лікувались транс-ретиноевою кислотою. Використовували дози, які становили від 10 до 100 мг на квадратний метр поверхні тіла. [7] ATRA змінює ефект
Інгібуючий PML-RAR, як у RAR, так і в PML; що призводить до повної диференціації промієлоцитів до зрілих гранулоцитів. Однак, незважаючи на те, що ATRA індукує диференціювання лейкозних клітин, йому не вдається викорінити лейкемічний клон; саме тому він застосовується разом із хіміотерапією. Цей прогрес дозволив пацієнтам домогтися повернення до нормального кровотворення та повної ремісії. [2,3,17]
Не всі пацієнти реагують на ATRA. Було показано, що ефективність ATRA безпосередньо пов'язана з транслокацією 15,17, яка була пов'язана з RAR-рецептором [7,10] таким чином, що для реагування пацієнтів вони повинні носити t (15,17) у промиелобластах.
Доза ATRA коливається від 10 до 100 мг/м2/добу, в одній дозі або дві на день, і виявляється лише у пероральній формі, що є незручністю для тих пацієнтів, які через свою тяжкість інтубуються або не можуть ковтати. У цих випадках до використання шлункових зондів вдаються досвідчені руки через високий ризик кровотечі. Час, необхідний для досягнення ремісії, становить від 1 до 3 місяців (у середньому 44 дні). [12,17] Вирішення коагулопатії, яке спостерігається у цих пацієнтів, часто є першим ознакою реакції на ATRA. [1,2] Важливо пам’ятати, що ATRA не перетинає гематоенцефалічний бар’єр, тому пацієнтам потрібна інтратекальна хіміотерапія.
Побічні ефекти [2,7,17]:
-
1. Дерматологічні: сухість шкіри, свербіж, лущення, кутовий стоматит.
2. Неврологічний головний біль, церебральний псевдотумор [5],
3. Метаболічні: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія
4. Лихоманка
5 Гематологічні: лейкоцитоз, тромбоз
6. Шлунково-кишковий тракт: зміна ферментів печінки та гіпербілірубінемія
7. Серцево-судинні: ХСН, перикардіальний випіт
8. Легеневі: дихальний дистрес, плевральний випіт
1. Дослідження коагуляції слід проводити періодично. Пропонуються такі вказівки [4,8,11] a. При дисемінованій внутрішньосудинній коагуляції Вводити тромбоцити та свіжу заморожену плазму, щоб підтримувати рівень тромбоцитів вище 50 000/мм2 та рівень фібриногену не менше 100 мг/дл. Гепарин показаний пацієнтам з дуже високими продуктами деградації фібриногену [14,15,19]
b. У разі доказів фібриногенолізу застосовують такі продукти, як капронова амінокислота, однак вона застосовується лише у пацієнтів, де кровотеча може загрожувати життю [15,20]
2. Після досягнення ремісії з індукцією ATRA пацієнт повинен пройти лікування щонайменше 3 циклами режиму цитозину арабінозину та антрациклінів, які зазвичай використовуються для лікування гострого мієлоїдного лейкозу [1, 10, 17]
Важливо, що не всі пацієнти реагують на ATRA. Недавні дослідження, проведені в Китаї, показали, що як випадки APL, що реагують на ATRA, так і резистентні, можна лікувати тріоксидом миш'яку (As2O3). Механізм його дії полягає у зв’язуванні з частиною ПМЛ химерного білка. Ця взаємодія індукує деградацію як ПМЛ-RAR-альфа, так і ПМЛ, виявлених у промієлоцитах цих пацієнтів. Ця терапія призводить до апоптозу бластів без індукції їх диференціації. [7,13,21]
Мінімальне залишкове захворювання
Можливість виявлення злиття ПМЛ/RAR-альфа за допомогою зворотної ланцюгової реакції полімерази дозволила визначити його як специфічний лабораторний тест, який безпосередньо корелює з клінічною реакцією на транс-ретиноеву кислоту. [17,22]
Діагностика та лікування гострого промієлоцитарного лейкозу різко покращилися за останнє десятиліття, що покращило прогноз пацієнтів із цим захворюванням. Частота ремісії зросла до більш ніж 85% у деяких медичних центрах у всьому світі [17], частота дисемінованого внутрішньосудинного згортання зменшилася, і з 60% до 70% пацієнтів досягають довготривалої виживаності. [2,3] Як педіатрам, важливо визнати, що APL відрізняється від інших лейкозів, і необхідне раннє розпізнавання ускладнень, а також їх лікування.
Список літератури 1- Di Bona E, Avvisati G, Castaman G et al. Рання геморагічна захворюваність та смертність під час індукції ремісії з транс-ретиноевою кислотою або без неї при гострому промієлоцитарному лейкозі. Br J Haematol 2000.108: 689-95 [Посилання]
2- Taliman M, S, Andersen J.W., Schiffer C.A. та ін. Повна трансретиноева кислота при гострому промієлоцитарному лейкозі N Engl J Med 1997; 337: 1021-8. [Посилання]
3- Randolph T.R Гострий промієлоцитарний лейкоз (AML-M3) -Частина 1. Clin Lab Sci 2000,13: 98-105. [Посилання]
4- Barbui T. Finazzi G, Falanga A. Управління кровотечами та тромбозами при лейкемії. У: Henderson E, S., Lister T.A. та Greaves M, F, ed Leukemia. Філадельфія: W.B. Компанія Сондерс, 1996: 291-497. [Посилання]
5- 5-Schroeter T, Lanvers C, Herding H, Suttorp M. Pseudotumor cerebri індукує цілком трансретиноїновою кислотою у дитини, яка лікується від гострого промиелоцитарного лейкозу. Med Ped Zinc 2000,34: 284-86. [Посилання]
6- Краузе Дж., Р. Морфологія та класифікація гострих мієлоїдних лейкозів. Clin Lab Med 2000-120: 1-16. [Посилання]
7- Warrell R.P., The H, Wang Z.Y., Degos L, Гострий промієлоцитарний лейкоз. N Eng J Med 1993,329: 177-189. [Посилання]
8- Даунінг Дж. Гострий промієлоцитарний лейкоз. У: Pui C.H., вид. Дитячі лейкемії. Кембридж. Cambridge University Press, 1999: 220-227. [Посилання]
9- Ланцковський П. Лікування гострого промієлоцитарного лейкозу. У: Lanzkowsky P, Посібник з дитячої гематології та онкології. Каліфорнія: Academic Press, 2000: 397-99. [Посилання]
10- Siack J.L., Rusiniak M.E. Актуальні проблеми лікування гострого промієлоцитарного лейкозу. Енн Хематол 2000-179: 227-38. [Посилання]
11- Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, Barbui T, Mandelli F. Ранні смерті та антигемарагічне лікування при гострому промієлоцитарному лейкозі. Ретроспективне дослідження GIMENA у 268 послідовних пацієнтів. Кров 1990; 75: 2112-2117. [Посилання]
12- Маттей М.Г., Петкович М., Маттей Дж.Ф. та ін. Картування рецептора людської ретиноевої кислоти на смугу q21 хромосоми 17. Hum Genet 1988-180: 186-8. [Посилання]
13 - Чжу Дж, Го В.М., Яо Й.Й. та ін. Тканинні фактори гострого промієлоцитарного лейкозу та ендотеліальних клітин по-різному регулюються ретиноевою кислотою, триоксидом миш'яку та хіміотерапевтичними засобами. Лейкемія 1999-113: 1062-1070. [Посилання]
14- Рібейру, Р.Х., Пуй Ч.Х. Гострі ускладнення. У: Pui C.H., вид. Дитячі лейкемії. Кембридж: Cambridge University Press, 1999: 453-456. [Посилання]
15- Талман М.С., Кваан Х. Переоцінка гемостатичного розладу, пов'язаного з гострим промієлоцитарним лейкозом. Кров 1992; 179: 543-53. [Посилання]
16 - Анексин II та кровотеча при гострому промієлоцитарному лейкозі. N Eng J Med 1999; 340: 994-1004. [Посилання]
17 - Lengfelder E, Reichert A, Haase D et al. Стратегія подвійної індукції, що включає високі дози цитарабіну в комбінації з повністю трансретиноевою кислотою: ефекти у пацієнтів з нещодавно діагностованим гострим промієлоцитарним лейкозом. Лейкемія 20001-14: 1362-70. [Посилання]
18 - Taliman M.S., Andersen J.W., Schiffer C.A. et Клінічний опис 44 пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом, у яких розвинувся синдром ретиноевої кислоти. Кров 2000; 95: 90-5. [Посилання]
19- Hoyie C.F., Swirsky D.M., Freedman L, Hayhoe F.G.J. Сприятливий ефект гепарину при лікуванні пацієнтів з APL. Br J Haematol 1998; 68: 283-89. [Посилання]
20- Avvisa G, Bülier H.R., Ten Cate J.W., Mandelli F.Транексамова кислота для контролю кровотечі при гострому промієлоцитарному лейкозі. Lancet 1989; 122-124. [Посилання]
21 - Уоррелл Р.П. Арсеніси та інгібітори гістондеактилази як протипухлинна терапія. Haematologica 1999; 184: 75-7. [Посилання]
22- Weil C. Мінімальне залишкове захворювання при гострому промієлоцитарному лейкозі Clin Lab Med 2000-.20: 105-117. [Посилання]