Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, виголошеної в рамках клінічних засідань Загального відділення з догляду за дітьми в лікарні Падре Хуртадо. Публікація цих наукових звітів стала можливою завдяки редакційній співпраці Medwave та підрозділу. Головою UGCN є доктор Алехандро Доносо, а менеджером клінічних зустрічей - доктор Маріо Вільдосо.

протисудомних

Загальні ознаки

Протисудомні препарати широко застосовуються в педіатрії, хоча вони не є безпечними. Описана низка побічних ефектів, пов’язаних із цим видом ліків, включаючи вплив на багато поживних речовин, а отже, на стан харчування пацієнтів, які їх отримують.

Антиконвульсанти поділяються на дві групи: старі та нові. Усі вони діють на центральну нервову систему на різних рівнях, таких як іонні канали, синаптичний перехід, синаптичні медіатори та провідність імпульсів, серед іншого, таким чином, що вони зменшують електричні розряди, відповідальні за напади. Однак ця дія на центральну нервову систему супроводжується низкою різноманітних метаболічних ефектів. Деякі з цих біохімічних змін корелюють з певними клінічними проявами. Старими протисудомними засобами є фенобарбітал, вальпроєва кислота, карбамазепін, фенітоїн та примідон. Найбільш використовуваними є перші три, тоді як останні два використовуються у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) у разі надзвичайної ситуації.

Протисудомні засоби та мінеральний обмін кісток

Протисудомні препарати вносять значні зміни в метаболізм кісткових мінералів. Антиконвульсанти тривалої дії мають вищий ризик демінералізації кісток та патологічного перелому кісток (1), події, яким сприяють такі фактори ризику, як дефіцит вітаміну D, гіпокальціємія та вторинний гіперпаратиреоз (2). Спочатку ці ефекти були описані для фенобарбіталу майже тридцять років тому (3), а пізніше - для карбамазепіну (4, 5) і особливо актуальні у пацієнтів з енцефалопатією, які довше залишаються лежачими, а отже, мають менший розвиток м’язових та кісткових тканин.

Наступне зображення ілюструє запропонований механізм розвитку остеопеній, опосередкованих рецептором Pregnano X, пов'язаних з вітаміном D. На малюнку показана система біосинтезу вітаміну D, виду гормону, попередники якого надходять з раціону і гідроксилюються в першій наприклад, у печінці, виробляючи молекулу 25-гідроксихолекальциферол (25 (OH) D3), яка згодом гідроксилюється в нирці, виробляючи 1,25-дигідроксивітамін D3 (1,25 (OH) 2 D3), яка є активною формою в кишечнику, де збільшується всмоктування кальцію. Після встановлення активної форми він зв’язується з білком рецептора вітаміну D (VDR), який утворює комплекс з рецептором X ретиноевої кислоти (RXR), дозволяючи гормону виконувати свої функції. Згодом процес інактивації гормонів починається через рецептор Pregnano X, який активується по черзі деякими препаратами (рис. 1).

Сучасна гіпотеза про механізм дії протисудомних препаратів стверджує, що фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін діють, впливаючи на білок VDR, що перешкоджає перетворенню в неактивну форму гормону; Як наслідок, переважає функція рецептора Pregnano X, що спричиняє інактивацію вітаміну D та зменшує його дію на засвоєння кишкового кальцію з раціону. Тому припускають, що добавки вітаміну D можуть покращити ці умови, оскільки це покращить вміст мінеральних речовин у кістках у людей з епілепсією, які отримують фенітоїн, примідон та фенобарбітал; проте в огляді бази даних Кокран недостатньо доказів, що підтверджують цей захід. Необхідно провести контрольовані, рандомізовані та подвійні сліпі дослідження, щоб оцінити корисність вітаміну D у відновленні вмісту мінеральних речовин у кістках у пацієнтів, які використовують протисудомні препарати (6).

У дослідженні Крістіансена у 1973 році для дорослих було оцінено 226 дорослих, 116 пролікованих та 110 контрольних груп, і вміст мінеральних речовин у кістках був значно вищим у хворих на епілепсію, які отримували добавки з вітаміном D (7). У 1975 р. Той же автор опублікував дослідження, проведене серед 25 дітей, в якому він дійшов висновку, що добавка вітаміну D матиме сприятливий ефект, але реальні значення зміни вмісту мінеральних речовин у кістках не були надані, і група була дуже малою (8). Згодом немає публікацій, що підтверджують користь використання вітаміну D, а не дози, яка була б необхідною, тому використання вітаміну D є емпіричною практикою.

Протисудомні засоби та гомоцистеїн

На наступному зображенні показано явище переносу вуглецю, яке відбувається під час вживання вітамінів В12, В6 та фолієвої кислоти стосовно синтезу ДНК та метилювання ДНК. Гомоцистеїн, який пов’язаний із виникненням судинних катастроф і повинен бути вилучений з крові якомога швидше, перетворюється в метіонін за допомогою ферменту метіонінсинтетази, використовуючи вітамін В12 як кофактор. Карбамазепін і вальпроєва кислота перешкоджають перетворенню гомоцистеїну в метіонін і підвищують рівень гомоцистеїну в крові, що має атерогенну та епілептогенну дію. Вони здійснювали цю дію за допомогою фолієвої кислоти та вітаміну В12, які блокували перетворення гомоцистеїну в метіонін (рис. 2).

Карбамазепін

Карбамазепін викликає аномалії печінки, які можуть виявлятися як аномальні показники при функціональних тестах, холестаз та гепатоцелюлярна жовтяниця, гепатит, рідко печінкова недостатність та деякі зміни в обміні ліпідів. Вплив карбамазепіну на ліпіди крові та функцію печінки різний і не узгоджується в різних дослідженнях; Описано підвищення загального холестерину та ЛПНЩ, механізмом якого є індукція мікросомальних ферментів у печінці, що спричинить зміну метаболізму цих ліпідів. Фенобарбітал і вальпроєва кислота спричинять однакові зміни. Карбамазепін також може викликати панкреатит.

Вальпроєва кислота

При бета-окисленні вальпроєва кислота зв’язується з коферментом А, щоб проникати через мембрани мітохондрій; пізніше він обмінює кофермент А на карнітин, щоб потрапити в матрикс мітохондрій, де він метаболізується. Вловлювання карнітину вальпроєвою кислотою блокує частину енергії, що виробляється клітиною, особливо ту, що відбувається під час печінкової метаболізації жирів; крім того, захоплення карнітину перешкоджає його виходу з мітохондрій (рис. 4).

Вальпроєва кислота, яка не проникає, використовує метаболічний шлях окислення сигми, продукт якого, 2-пропіл-4-пентанова кислота, інгібує фермент карбамоїлфосфат синтетазу I (CPS I), який є першим ферментом, який метаболізує сечовину, дозволяючи синтез сечовини в печінці: він захоплює аміак, пов'язує його з бікарбонатом і починає синтез сечовини. Це механізм детоксикації надлишку азоту від білкового обміну; якщо цього не відбувається, результатом є накопичення аміаку. Невдача CPS I є причиною захворювання циклу сечовини, важкого метаболічного захворювання; вальпроєва кислота може спричинити подібну помилку.

Лікування вальпроєвою кислотою може спричинити виснаження карнітину (9) через:

  • Виведення із сечею: 1% вальпроєвої кислоти пов'язує карнітин під час виведення.
  • Зменшення канальцевої реабсорбції карнітину.
  • Блокування синтезу карнітину.
  • Вальпроїлкарнітин сам пригнічує транспорт карнітину.
  • Метаболіти вальпроєвої кислоти поєднуються з ацетил-коферментом А і не дозволяють відновити відкладення карнітину.

Виснаження карнітину має такі наслідки: зменшення транспорту довголанцюгових жирних кислот та бета-окислення цих жирних кислот; зсув метаболізму в бік окиснення сигми з виробленням 2-пропіл-4-пентанової кислоти; а також внутрішньоклітинне накопичення амонію, подібне тому, що відбувається при дефіциті ферменту CPS I. Це пояснює проблеми, спричинені вальпроєвою кислотою, і чому рекомендується застосовувати карнітин тим пацієнтам, які використовують цей препарат.

Ще однією проблемою вальпроєвої кислоти є збільшення ваги. Запропоновані механізми різноманітні: підвищений апетит, пряма дія на гіпоталамус, зниження факультативного термогенезу та розвиток гіперінсулінемії та інсулінорезистентності. В ході дослідження було помічено, що у пацієнтів, які застосовували вальпроєву кислоту, підвищувався інсулін і лектин, а також зменшувався вміст греліну та адипонектину, що сприяло б розвитку ожиріння.

Фенітоїн

Пренатальний вплив фенітоїну збільшить ризик вроджених вад розвитку, порушень розвитку, основних вад розвитку, незначних відхилень, порушень росту та розумової відсталості. Ці наслідки можна спостерігати у жінки, яка вживає фенітоїн, завагітніла і не вводила протисудомні препарати.

Встановлено, що застосування фенітоїну спричиняє збій у відповіді на інсулін (11). На рис. 6 видно два типи інсулінової реакції на інфузію глюкози від 50 до 300 мг/дл: швидка реакція з наступною повільною реакцією, яка виникає при збереженні високої концентрації глюкози. Крива контролю представляє відповідь нормальних людей, які підвищують рівень інсуліну, щоб підтримувати рівень глюкози в крові в межах норми, тоді як у пацієнтів, які застосовують фенітоїн, дуже мала реакція першої фази, а реакція другої фази відсутня, тому вони мають тенденцію до розвитку гіперглікемії. Це проблема для дорослих пацієнтів, які вживають фенітоїн і мають проблеми, пов’язані з метаболізмом глюкози, такі як діабет або резистентність до інсуліну (рис. 6).

Нові протисудомні засоби

До нових антиконвульсантів належать топірамат, ламотриджин, леветирацетам, габапентин, тіагабін та оксикарбазепін.

Ламотриджин: Його застосування в якості монотерапії дозволено лише у віці старше 12 років та як комбіновану терапію з двох років. Він діє на метаболізм фолієвої кислоти, оскільки пригнічує дигідрофолатредуктазу; для зменшення ризику розладів на цьому рівні рекомендується доповнення фолієвою кислотою. Також бажано уникати одночасного застосування інших інгібіторів фолієвої кислоти, таких як ко-тримоксазол. Його застосування під час вагітності може спричинити вроджені аномалії через зміну метаболізму фолієвої кислоти.

Леветирацетам: FDA не дозволяє використання цього препарату дітям до 16 років. Він здійснює свою дію завдяки зв’язуванню з білком синаптичної везикули, відомим як SV2A. Жодних харчових ефектів при його застосуванні не було описано, але він був на ринку недовго, і в історії наркотиків було виявлено, що побічні ефекти можуть спостерігатися через кілька років після того, як його застосування набуло поширення.

Взаємодія між протисудомними препаратами та оральними контрацептивами

Протисудомні засоби фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, примідон, оксикарбазепін, ламотриджин, топірамат та фельбамат мають певний ступінь впливу на пероральні контрацептиви, зменшуючи ефективність цих препаратів.

Резюме
  • Ліки проти судом діють на рівні центральної нервової системи, але вони також впливають на функції інших систем, включаючи харчовий метаболізм, викликаючи біохімічні зміни з різною клінічною кореляцією.
  • Слід контролювати кістковий метаболізм і доповнювати вітамін D пацієнтами, які використовують фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін, особливо тих, хто страждає енцефалопатією.
  • Терапія вальпроєвою кислотою пов'язана з ризиком дефіциту карнітину. Добавки можуть виправити дефіцит, а також запобігти токсичності печінки цим препаратом.
  • Деякі протисудомні засоби змінюють метаболізм фолієвої кислоти, тому важливо уникати супутніх показань інгібіторів фолієвої кислоти і, паралельно, доповнювати.
  • Будьте особливо обережні з вагітними пацієнтами, де необхідно оцінити переваги та ризики.
  • Топірамат представляє ризик кислотно-лужних змін через його дію на карбоангідразу, тому важливо проводити адекватне клінічне та лабораторне спостереження.
  • Пам’ятайте про взаємозв’язок протисудомних засобів та оральних контрацептивів.

Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, виголошеної в рамках клінічних засідань Загального відділення з догляду за дітьми в лікарні Падре Хуртадо. Публікація цих наукових звітів стала можливою завдяки редакційній співпраці Medwave та підрозділу. Головою UGCN є доктор Алехандро Доносо, а менеджером клінічних зустрічей - доктор Маріо Вільдосо.

Автор: Маріо Вільдосо Фернндес [1]

Приналежність:
[1] Лікарня Падре Уртадо, Сантьяго, Чилі

Цитування: Вільдозо М. Харчові ефекти антиконвульсантів. Medwave 2009 квітня; 9 (4): e3857 doi: 10.5867/medwave.2009.04.3857

Дата публікації: 4.01.2009

Коментарі (0)

Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо керівництво редакції вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.

До цієї статті ще немає коментарів.

Щоб коментувати, потрібно увійти

Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.

Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.