Системна регуляція периферійних циркадних годинників опосередковується вегетативною нервовою системою, ендокринними факторами, температурою та місцевими гомеостатичними факторами. Існує ряд ендогенних та екзогенних факторів (їжа, наркотики, спосіб життя тощо), які можна використовувати для запобігання ряду, навіть дуже поширених, запобіжних наслідків, підтримуючи синхронізоване функціонування окремих органів.

метаболізмі

Згідно з визначенням циркадного ритму, зміна біологічної активності, характерна для живих організмів з періодичністю приблизно 24 години. Після ранніх досліджень, головним чином на рослинах, стало ясно, що розвиток та підтримка циркадних ритмів у інших видів є життєво важливим елементом адаптації до навколишнього середовища під час еволюції. Щоденний ритм характерний для функціонування більшості систем органів ссавців і зберігається до появи людини.

Анатомічна будова годинника

Центральний годинник

Цілодобовий годинник - це комплекс із двох тісно пов’язаних, але здатних до незалежної роботи, що складається з центральної та периферійної ланцюгів. Більшість нашої інформації стосується того, як працює центральний годинник. Він регулюється супрахіазматичним ядром (SCN) гіпоталамуса. SCN отримує іннервацію з ряду областей, які він обробляє, інтегрує та діє як контроль у напрямку до периферії.

Далі SCN можна розділити на дві частини, вентролатеральну та дорсомедіальну ядерну групу. Перший безпосередньо контактує через ретиногіпоталамічний шлях (RHT) зі спеціальними світлочутливими гангліозними клітинами (pRGC), що містять меланопсин, розташований у сітківці, забезпечуючи інформацію про час доби. Вентролатеральні клітини вивільняють вазоактивний кишковий поліпептид (VIP), глутамат та пептид, що активує аденілатциклазу гіпофіза (PACAP), при надходженні подразників, які відіграють важливу роль у багатьох сигнальних процесах. Одним з найважливіших процесів є ремоделювання хроматину, що призводить до індукції періодних циркадних годинників 1 і 2 (PER1, PER2) генів годинника.

Вважається, що спинна область має незалежну 24-годинну ендогенну активність незалежно від освітленості, навіть у постійній темряві. Ядро має два додаткові основні шляхи - геникулогіпоталамічний тракт (GHT) та серотонінергічний (5HT) шлях від дорсального та медіального ядер рафе середнього мозку (DRN, MRN). У той час як ретиногіпоталамічний шлях забезпечує світлочутливу інформацію, GHT забезпечує нефотопічні стимули, що створюються, наприклад, харчовими та температурними ефектами. Шляхи також взаємопов'язані проекцією RHT з групою міжгенікулярних ядер (IGL), яка індукує вивільнення нейропептиду Y (NYP) та гамма-аміномасляної кислоти (GABA) в SCN під впливом світла через GHT. Це побічно дозволяє точно налаштувати фотопічну інформацію, отриману на RHT. Крім того, IGL також отримує іннервацію від DRN для нефотопічних змін. Це призводить до інтеграції двох типів сигналів. Таким чином, виступи, що надходять у ядро ​​супрахіазматичного типу, являють собою сукупність складних і тісно взаємодіючих трактів

Від нейронів у СКН подразник передається через проміжний бічний пучок спинного мозку в шийному поверхневому пучку. Постгангліонарні аксони, що походять звідси, ведуть до епіфіза (glandula pinealis). Основне завдання цього органу - мелатонін (N-ацетилметокситриптамін) гормон, який відіграє помітну роль у модуляції циклу сну і неспання. Завдяки послідовності перемикань, коли сітківка піддається меншому освітленню, частота випалу спеціальних світлочутливих рецепторів зменшується, виробляючи негативний сигнал зворотного зв'язку для секреції мелатоніну. Тож це не дивно досягає найнижчої концентрації між другою та четвертою годиною ночі. У міру старіння епіфіз починає кальцифікуватися, зменшуючи свою секреторну здатність, що може пояснити частіші порушення сну в літньому віці.

Крім того, вегетативна нервова система також відіграє важливу роль у розширенні функції кардіостимулятора основної групи. З групи паравентрикулярних ядер, модульованих SCN, парасимпатична проекція перемикається в DMV, а симпатична проекція перемикається в ILM наднирникигез. Таким чином, центр впливає на чутливість органу до адренокортикотропного гормону (АКТГ). На додачу зміни інтенсивності світла, що сприймаються на сітківці, впливають на продукцію глюкокортикоїдів надниркових залоз та експресію генів. Певною мірою це може пояснити, як порушені циркадні ритми (наприклад, змінна робота, поїздки в часовому поясі) можуть спричинити порушення обміну речовин (діабет, гіпертонія, ожиріння).

Периферійний годинник

На додаток до регуляції центральної нервової системи, сьогодні все більше і більше даних доводять, що периферичні тканини видаляються з організму (звільняються від регуляції центральної нервової системи) ритмічна функція також може спостерігатися in vitro. Споживання кисню суспензійною культурою клітин, генерованою з тканини печінки миші, показало циркадні коливання, що підтвердилось і в деяких інших тканинах. Незалежна циркадна активність була продемонстрована в печінці, легенях, нирках, селезінці, підшлунковій залозі, серці, шлунку, поперечно-смугастих м’язах та наднирниках...

У випадку периферичних тканин, крім вегетативної регуляції системного годинника центральною нервовою системою, інтактна регуляція периферійних годин може відігравати певну роль у адаптації до змін навколишнього середовища. Зміни поживних речовин та температури є двома найважливішими подразниками, які впливають на функцію периферійних генів годинника. У клітинних культурах синхронізація тактових генів також індукується сироватковим шоком, що підтверджує ці спостереження.

Його фізіологічне та патофізіологічне значення полягає у детоксикації ендо- та ксенобіотиків печінки, у ліпідному та вуглеводному обміні м’язової та жирової тканин, у нирковому кровотоці та діурезі та в регулярному збитті коливань багатьох серцево-судинних показників.

Ритмічна операція базується на складних молекулярних механізмах із множинними зворотними зв'язками. В основному система складається з двох взаємопов’язаних регуляторних кіл. Елементами первинної мережі зворотного зв'язку є CLOCK та арильний вуглеводневий рецептор, ядерний транслокатор-подібний білок 1 (ARNTL або BMAL1), які є членами сімейства факторів транскрипції Period-Arnt-Single (PAS) з спіраллю-петлею-спіраллю ( bHLH) структура. Вони стимулюють цис-регулятори, що містять E-box, включаючи транскрипцію генів періоду (PER1, PER2, PER3) та криптохрому (CRY1, CRY2), утворюючи гетеродимер між собою. Як негативна відповідь, PER і CRY повторно переміщуються в ядро, а потім інгібують власну транскрипцію через комплекс CLOCK: ARNTL. Крім того, гетеродимер активує транскрипцію підсімейства ядерних рецепторів 1, групи D, члена 1 (NR1D1 або RevErbα) та пов'язаних з ретиноїдами генів-рецепторів-сирот α (RORα) за допомогою іншого регуляторного сигналу. В результаті цих процесів авторегуляційного зворотного зв’язку створюється приблизно 24-годинний цикл тактових генів, який ритмічно коливається. Багато посттрансляційних модифікацій, такі як механізми фосфорилювання та убіквітації, відіграють ключову роль у його формуванні та подальшій функції.

Клінічні наслідки

Взаємозв'язок центрального циркадного годинника з віссю гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової кори

Нейроендокринні клітини в гіпоталамусі виробляють кортикотропін-рилізинг-гормон (CRH), який стимулює секрецію АКТГ клітинами в передній частці гіпофіза. Як результат, посилений синтез глюкокортикоїдів індукується в корі надниркових залоз, що спричиняє негативний зворотний зв'язок при виробленні ATCH кортикотропними клітинами зі збільшенням рівня гормону. Належного функціонування системи можна досягти лише за допомогою пульсуючої секреції CRH та кортикостероїдів. Кортикостероїди досягають пікових концентрацій у плазмі крові у людини до пробудження, на початку біологічно активного часу доби. У 5 разів вище концентрації, виміряної під час сну вночі. Кілька нейропептидів також беруть участь у центральній регуляції: аргінін, фактор некрозу пухлини (ФНО), прокінетицин-2, кардіотрофіноподібний цитокін, нейромедин та вазопресин.

Збільшення вироблення кортизолу або зникнення циркадного ритму кортизолу, як правило, вказує на хворобу Кушинга через пухлини гіпофіза АКТГ або надниркових залоз, що продукують гіпофіз. Однак низка даних свідчить про те, що добовий ритм кортизолу може бути зумовлений метаболічними ускладненнями, зниженням чутливості до інсуліну, ожирінням і може бути причинним фактором багатьох серцево-судинних захворювань.

Порушення обміну речовин через відхилення в циркадній системі

Розвиток метаболічних ускладнень можна пов’язати, з одного боку, з патологічною функцією підшлункової залози. Екзокринна частина підшлункової залози відповідає за вироблення травних ферментів, тоді як ендокринна частина відповідає за вироблення гормонів, необхідних для метаболізму (інсулін, глюкагон і соматостатин). Зміни останньої функції відповідають за розвиток найпоширенішого діабету 2 типу та метаболічного синдрому, що спричиняє проблеми громадського здоров'я.

Взаємозв'язок між циркадним ритмом та функцією підшлункової залози повідомлявся в ряді клінічних випробувань. Люди з діабетом 2 типу частіше захворіли на цукровий діабет 2 типу, ніж ті, хто працював лише вдень і мав недосип через біль або інші неврологічні чи психіатричні причини.

На моделях на тваринах показано, що постійне опромінення світлом погіршує секрецію глюкози в крові та стимульовану глюкозою секрецію, а також зменшує масу бета-клітин та інсулін у мишей дикого типу та діабетиків через зовнішні впливи біоритму через 10 тижнів. Іншим спостереженням було те, що у тварин, вибитих з гена годинника Арнтля, розвинувся діабет через втрату глюкозо-стимульованої секреції інсуліну.

У дослідженнях на людях спостерігали зв'язок між поліморфізмом, що впливає на ген CRY2, та підвищенням рівня глюкози в крові натще, а у хворих на цукровий діабет 2 типу та зразків клітин острівців здорових людей Per2, Per3 та Cry2 мРНК були значно нижчими у зразках пацієнтів. Експресія Per2 та Cry2 позитивно корелювала з рівнем інсуліну та негативно корелювала з рівнем глікованого гемоглобіну. Ці дослідження також підтверджують, що годинникові гени відіграють ключову роль у нормальній функції острівцевих клітин

На додаток до підшлункової залози, печінка є іншим нашим органом, обстеження якого показало зв'язок між змінами циркадної функції та порушенням функції печінкової тканини. Багато генів, що експресуються в клітинах печінки, перебувають під регуляцією глюкокортикоїдів. Однак серед основних ферментів у метаболічній функції печінки глюкокіназа, 5-гідрокси-3-метилкоензим А-редуктаза (HMG-CoA-редуктаза), глюкоза-6-фосфатаза та S-аденозилметионін-декарбоксилаза були значущим годинниковим геном у гомозиготних мутантних мишей. що експресія цих генів також регулюється через периферичну годину печінки.

Важливим спостереженням є те, що годинникові гени можуть також брати участь у регулюванні захисного ефекту від окремих шкідливих агентів. Per2 може зіграти певну роль у запобіганні запалення та фіброзу внаслідок отруєння тетрахлоридом вуглецю. Накопичення позаклітинного матриксу в обструкції жовчних проток, яке було значно вищим у тварин, що нокаутували Per2, порівняно з контрольною групою, що може бути пов'язано з різким збільшенням генів, пов'язаних з фіброзом.

Несприятливий вплив на фізіологічну функцію цілодобового годинника та розвиток інсулінорезистентності може бути зумовлений втратою ритмічних коливань гена гистондеацетилази сиртуїн 1 (SIRT1), який відповідає за печінкову чутливість. Цей ген знаходиться під контролем Clock/Arntl, тому змінена експресія годинникових генів призводить до зміненої експресії SIRT1, що може побічно призвести до розвитку інсулінорезистентності та, як наслідок, діабету 2 типу.

Серед досліджень, про які повідомляється у червневому номері, Bersmeier et al. продемонстрували, що порушення сну були пов'язані з тяжкістю неалкогольної жирової резистентності печінки та інсуліну.

Сонність внутрішньоденно суттєво корелювала з ферментами печінки (GOT, GPT) та резистентністю до інсуліну (HOMA-IR) у пацієнтів, але не у здорових людей контролю, незалежно від цирозу. Тяжкість фіброзу також була пов'язана з денною сонливістю.

Серцево-судинна система та циркадна система

Частота деяких аспектів серцево-судинної патофізіології та деяких захворювань серцево-судинної системи (наприклад, інфаркту міокарда, ішемічних, аритмічних епізодів та геморагічного інсульту) показує добову мінливість, пік, подібну до кортизолу, в ранні ранкові години. Іншим важливим клінічним спостереженням є те, що ожиріння, метаболічні розлади та T2DM частіше зустрічаються серед тих, хто працює у кілька змін, що також сприяє розвитку небажаних серцево-судинних захворювань. Дослідження Smolensky MH та співавт. Вказує на те, що антигіпертензивний ефект традиційних антигіпертензивних препаратів тривалої дії залежить - часто у дуже значній мірі - від циркадного часу прийому ліків.

Ще однією важливою знахідкою дослідження MAPEC було те, що середній рівень СД уві сні, визначений за допомогою амбулаторного моніторингу артеріального тиску, був більш надійним предиктором серцево-судинного ризику, ніж інші особливості та параметри 24-годинного профілю артеріального тиску. 5,6-річне спостереження за середніми амбулаторними змінами артеріального тиску, що спостерігалися при застосуванні ліків, продемонструвало, що кожні 5 мм рт. Ст. Зниження середнього рівня СД під час сну зменшувало серцево-судинний ризик на 17%. Цього було набагато легше досягти за допомогою BTCT.

Існує гіпотеза, що прийом антигіпертензивних препаратів, що використовуються у традиційній суміші перед сном, у порівнянні з ранковими препаратами, більше відповідає добовим змінам факторів, що визначають циркадні ритми. Результати дослідження MAPEC демонструють, що антигіпертензивна терапія, що знижує циркадні ритмічні показники, є найбільш ефективною для зниження артеріального тиску.

Основа механізму підтверджена експериментами на тваринах. Нирки відіграють ключову роль у регуляції артеріального тиску. У проксимальних канальцях нирки 60% натрію реабсорбується. Тут розташовані натрієво-обмінний канал (NHE3) і транспортер натрію глюкози (SGLT1), експресія яких регулюється периферійними циркадними годинниками. Експресія гена, що кодує епітеліальний натрієвий канал, що впливає на реабсорбцію натрію збірної протоки, також знаходиться під контролем Per1, висип Per1 викликає більш виражене падіння артеріального тиску у мишей у порівнянні з контрольною групою дикого типу.

Резюме

Щоб біологічний годинник працював належним чином, система повинна адаптуватися до змін навколишнього середовища. На додаток до центральної нервової регуляції, злагоджений ритм тіла також вимагає злагодженої роботи периферійних годинників для оптимальної адаптації. Втрата центру призводить до десинхронізації клітин тканини, але, як показали експерименти на тваринах, добре функціонуючий периферійний годинник також є важливим для функціонування організму для встановлення ритму тканин, який забезпечує адаптацію до навколишнього середовища. Системна регуляція периферійних циркадних годинників опосередковується вегетативною нервовою системою, ендокринними факторами, температурою та місцевими гомеостатичними факторами. Існує ряд ендогенних та екзогенних факторів (їжа, наркотики, спосіб життя тощо), які можна використовувати для запобігання ряду, навіть дуже поширених, запобіжних наслідків, підтримуючи синхронізоване функціонування окремих органів.

Бібліографія

Bernsmeier C та ін. Порушення сну та денна сонливість, що корелює з тяжкістю захворювання та резистентністю до інсуліну при неалкогольній жировій хворобі печінки: Порівняння зі здоровими контролерами. PLOS ONE. 2015; 10: e0143293

Смоленський М.Х. та ін. Добові механізми цілодобової регуляції та моделювання артеріального тиску. Sleep Med Review. 2016 р., 2-й номер Pi: S1087-0792 (16) 00019-8. doi: 10.1016/j.smrv.2016.02.003.

Corella D та ін. Варіації гена CLOCK пов'язані з частотою розвитку діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань у хворих на цукровий діабет 2 типу: модуляція дієти в РАНІДОМОВАНОМ рандомізованому дослідженні. Кардіоваск Діабетол. 2016; 15: 4–15.

Жолт Надь, Каролі Рач, Аттіла Паточ: Значення периферійних циркадних годинників у розвитку метаболічних порушень АРХІВ УГОРСЬКОЇ БЕЛОРВАЛІ 67: (6) с. 374-380. (2014)