Зміст

ліпідів

Хвороби накопичення ліпідів, або ліпідоз - це група спадкових порушень обміну речовин, при яких шкідлива кількість жирових речовин, званих ліпідами, накопичується в деяких клітинах і тканинах організму. Люди з цими розладами виробляють недостатньо одного з ферментів, необхідних для метаболізму ліпідів, або вони виробляють ферменти, які не працюють належним чином. З часом це надмірне накопичення жиру може спричинити постійне пошкодження тканин і клітин, особливо у мозку, периферичній нервовій системі, печінці, селезінці та кістковому мозку.

Ліпіди - це жироподібні речовини, які є важливими частинами мембран, що знаходяться всередині і між клітинами, а також в мієліновій оболонці, яка вистилає і захищає нерви. Ліпіди включають олії, жирні кислоти, віск, стероїди (такі як холестерин та естроген) та інші пов'язані сполуки.

Ці жирові речовини природним чином зберігаються в клітинах, органах і тканинах тіла. Крихітні тіла в клітинах, які називаються лізосомами, зазвичай перетворюють або метаболізують ліпіди та білки на менші компоненти, щоб забезпечити організм енергією. Порушення, що зберігають цей внутрішньоклітинний матеріал, називаються хворобами зберігання лізосом. Окрім хвороб зберігання ліпідів, іншими захворюваннями зберігання лізосом є муколіпідоз, при якому надмірна кількість ліпідів і молекул цукру зберігається в тканинах і клітинах, і мукополісахаридози, при яких надмірна кількість зберігається молекулами цукру.

Хвороби накопичення ліпідів успадковуються від одного або обох батьків, які несуть дефектний ген, який регулює певний білок у класі клітин організму. Їх можна успадкувати двома способами:

  • Автосомно-рецесивне успадкування відбувається, коли обидва батьки носять і передають копію дефектного барлогу, але жоден з батьків не страждає розладом. Кожна дитина, народжена від цих батьків, має 25-відсотковий шанс успадкувати обидві копії дефектного гена, 50-відсотковий шанс бути носієм та 25-відсотковий шанс не успадкувати жодну копію дефектного гена. Діти будь-якої статі можуть страждати від аутосомно-рецесивного захворювання за такою схемою успадкування.
  • Х-зчеплене (або зв’язане зі статтю) рецесивне успадкування відбувається, коли мати несе дефектний ген у Х-хромосомі, який визначає стать дитини і передає його своїй дитині. Діти носіїв мають 50-відсотковий шанс успадкувати розлад. Дочки мають 50-відсотковий шанс успадкувати Х-зчеплену хромосому, але, як правило, не страждають сильним розладом. Постраждалі чоловіки не передадуть розлад своїм синам, але їх дочки перенесуть.

Діагноз ставлять за допомогою клінічного обстеження, біопсії, генетичного тестування, молекулярного аналізу клітин або тканин для виявлення спадкових метаболічних порушень та ферментних аналізів (для оцінки різноманітності клітин або рідин організму в культурі на предмет дефіциту ферментів). При деяких формах розлади аналіз сечі дозволяє виявити наявність зберігається матеріалу. Деякі тести також можуть визначити, чи є у людини дефектний ген, який можна передати своїм дітям. Цей процес відомий як генотипування.

Біопсія при захворюваннях накопичення ліпідів передбачає видалення невеликої проби печінки або іншої тканини та вивчення її під мікроскопом. Під час цієї процедури лікар вводить місцевий анестетик, а потім видаляє невеликий шматочок тканини або хірургічним шляхом, або шляхом біопсії голки (невеликий шматочок тканини видаляється введенням тонкої порожнистої голки через шкіру). Біопсія зазвичай проводиться в амбулаторному дослідницькому центрі.

Генетичне тестування може допомогти особам, які мають сімейний анамнез захворювання накопичення ліпідів, визначити, чи несуть вони мутований ген, що викликає розлад. Інші генетичні тести можуть визначити, чи є у плода розлад або є носієм дефектного гена. Пренатальні тести, як правило, проводяться шляхом відбору проб волосся хоріону, при якому дуже мала проба плаценти видаляється і вивчається на початку вагітності. Зразок, що містить ту саму ДНК, що і плід, збирають катетером або тонкою голкою, введеною через шийку матки, або тонкою голкою, введеною через живіт. Результати, як правило, доступні протягом 2 тижнів.

хвороба Гоше це найпоширеніша з хвороб зберігання ліпідів. Це викликано дефіцитом ферменту глюкоцереброзидази. Жирний матеріал можна отримати в селезінці, печінці, нирках, легенях, мозку та кістковому мозку. Симптоми можуть включати збільшення селезінки та печінки, порушення функції печінки, розлади скелета та ураження кісток, що може спричинити біль, серйозні неврологічні ускладнення, набряклі лімфатичні вузли та (іноді) сусідні суглоби, роздутий живіт, коричневе забарвлення шкіри., Анемія, низька кількість тромбоцитів і жовтуваті плями в очах. Люди, які постраждали серйозніше, також можуть бути більш сприйнятливими до інфекцій. Захворювання вражає чоловіків і жінок однаково.

Для пацієнтів типу 1 та більшості типу 3 внутрішньовенне лікування ферментами, що заміщує кожні два тижні, може різко зменшити розмір печінки та селезінки, зменшити аномалії скелета та повернути інші прояви. Успішна трансплантація кісткового мозку виліковує неврологічні прояви захворювання. Однак ця процедура несе значний ризик і рідко проводиться у пацієнтів Гоше. У рідкісних випадках може знадобитися хірургічна операція з видалення селезінки (якщо пацієнт анемічний або коли збільшений орган впливає на комфорт пацієнта). Переливання крові може принести користь деяким пацієнтам з анемією. Іншим пацієнтам може знадобитися операція із заміщення суглобів для поліпшення рухливості та якості життя. В даний час не існує ефективного лікування важкого пошкодження мозку, яке може виникнути у пацієнтів із типами 2 та 3 хвороби Гоше.

Хвороба Німана-Піка насправді це група аутосомно-рецесивних розладів, спричинених накопиченням жиру та холестерину в клітинах печінки, селезінки, кісткового мозку, легенів, а у деяких пацієнтів і мозку. Неврологічні ускладнення можуть включати атаксію, очний параліч, дегенерацію мозку, порушення навчання, спастичність, труднощі при годуванні та ковтанні, незв’язне мовлення, втрату м’язового тонусу, гіперчутливість до дотиків та помутніння рогівки. Характерний вишнево-червоний ореол розвивається навколо центру сітківки у 50 відсотків пацієнтів.

Хвороба Німана-Піка також включає дві інші варіанти форм, що називаються типами C і D. Вони можуть з’являтися на ранніх стадіях життя або розвиватися в підлітковому або навіть зрілому віці. Типи С і D хвороби Німана-Піка викликані не дефіцитом сфінгомієлінази, а дефіцитом білків NPC1 або NPC2. Як результат, різні ліпіди та холестерин накопичуються всередині нервових клітин і призводять до їх неправильної роботи. У пацієнтів із типами С і D спостерігається лише помірне збільшення селезінки та печінки. Залучення мозку може бути великим, що призводить до неможливості дивитись вгору-вниз, утруднення ходьби та ковтання та прогресуючої втрати зору та слуху. У пацієнтів із типом D, як правило, неврологічні симптоми розвиваються пізніше, ніж із типом С, і у них поступово знижується швидкість втрати нервової функції. Більшість пацієнтів типу D мають спільне родове походження в Новій Шотландії. Тривалість життя пацієнтів із типами С і D значно різниться. Деякі пацієнти помирають у дитинстві, тоді як інші, які, як видається, зазнають менш сильних наслідків, доживають до дорослого віку.

В даний час не існує ліків від хвороби Німана-Піка. Лікування є підтримуючим. Діти зазвичай гинуть від інфекції або прогресуючої неврологічної втрати. Трансплантацію кісткового мозку випробовували у деяких пацієнтів із типом В. Часто пацієнти з типами С і D отримують дієту з низьким вмістом холестерину та/або препарати, що знижують рівень холестерину, хоча дослідження не показали, що ці втручання змінюють метаболізм холестерину або зупиняють захворювання прогресування.

Пацієнти з хворобою Фабрі часто передчасно помирають від ускладнень серцевих захворювань, ниркової недостатності або інсульту. Такі ліки, як фенітоїн і карбамазепін, часто призначають для лікування болю, що супроводжує хворобу Фабрі. Метоклопрамід або ліпісорб (харчова добавка) можуть полегшити шлунково-кишкові розлади, які часто трапляються у пацієнтів Фабрі, а деяким особам може знадобитися трансплантація нирки або діаліз. Недавні експерименти вказують на те, що заміна ферментів може зменшити зберігання, полегшити біль і поліпшити роботу органів у пацієнтів із хворобою Фабрі.

Специфічного лікування хвороби Фарбера не існує. Для полегшення болю можуть бути призначені кортикостероїди. Трансплантація кісткового мозку може покращити гранульоми (невеликі маси запаленої тканини) у пацієнтів з незначними ускладненнями з боку легенів або нервової системи. У пацієнтів старшого віку гранульоми можна видалити хірургічним шляхом або зменшити.

гангліозидоз це дві різні генетичні групи захворювань. Обидва вони є аутосомно-рецесивними і однаково впливають на чоловіків та жінок.

Гангліозидоз GM2 вони також змушують організм зберігати надлишки кислого жирного матеріалу в тканинах і клітинах, особливо нервових клітинах. Ці порушення спричинені дефіцитом ферменту бета-гексозамінідази. Розлади GM2 включають:

метахроматична лейкодистрофія - це група розладів, що характеризуються накопиченням відкладень у білій речовині центральної нервової системи, в периферичних нервах і певною мірою в нирках. Подібно хворобі Краббе, ця хвороба вражає мієлін, який покриває і захищає нерви. Цей аутосомно-рецесивний розлад спричинений дефіцитом ферменту арилсуфатази А. Цей розлад вражає як чоловіків, так і жінок.

Не існує ліків від лейкодистрофії. Лікування симптоматичне та підтримуюче. У деяких випадках трансплантація кісткового мозку може затримати еволюцію захворювання.

хвороба Вольмана, Також відомий як дефіцит кислої ліпази, це серйозне захворювання зберігання ліпідів, яке, як правило, смертельне протягом одного року життя. Цей аутосомно-рецесивний розлад характеризується накопиченням складних ефірів холестерину (зазвичай це форма транспорту холестерину) та тригліцеридів (хімічна форма, в якій в організмі є жири), які можуть значно накопичуватися та спричиняти пошкодження клітин та тканин. Обидва статі страждають цим серйозним розладом. Немовлята нормальні та активні при народженні, але швидко розвиваються прогресуючий розумовий спад, збільшення печінки та сильно збільшена селезінка, роздутий живіт, шлунково-кишкові проблеми, включаючи стеаторею (надмірна кількість жиру в калі), жовтяницю, анемію, блювоту та відкладення кальцію в надниркових залозах. залози, викликаючи їх затвердіння.

Іншим видом дефіциту кислотної ліпази є хвороба зберігання ефіру холестерилу. Це надзвичайно рідкісне порушення спричинене зберіганням складних ефірів холестерину та тригліцеридів у крові та лімфатичних клітинах та лімфоїдній тканині. У дітей до дорослого віку з’являється збільшення печінки, що призводить до цирозу та хронічної печінкової недостатності. Діти також можуть мати відкладення кальцію в надниркових залозах і можуть мати жовтяницю в кінці розладу.

Не існує спеціального лікування хвороби Вольмана або хвороби зберігання ефіру холестерилу.

В даний час не існує спеціального лікування для більшості хвороб зберігання ліпідів, але ферментативна замісна терапія доступна для пацієнтів із хворобою Гоше 1 типу та деяких пацієнтів із хворобою Гоше 3 типу. Анемія може вимагати переливання крові. У деяких пацієнтів збільшену селезінку необхідно видалити для поліпшення серцево-легеневої функції. Препарати фенітоїн та карбамазепін можуть бути призначені для полегшення болю (включаючи біль у кістках) у пацієнтів із хворобою Фабрі. Обмеження дієти не перешкоджає накопиченню ліпідів у клітинах і тканинах.

У федеральному уряді основним спонсором досліджень неврологічних розладів є Національний інститут неврологічних розладів та інсульту (NINDS), який входить до складу Національного інституту охорони здоров'я (NIH) при Міністерстві охорони здоров'я та соціальних служб США. В рамках своєї місії NINDS проводить дослідження захворювань на зберігання ліпідів та інших спадкових нейрометаболічних розладів. Дослідники з NINDS виявили ген, який змінений у більшості пацієнтів із типами С та D хвороби Німана-Піка. У 2000 році вчені виявили другий ген, який мутував у меншості пацієнтів із хворобою Німана-Піка типу С. Дослідники NINDS розробили високоефективну ферментно-замісну терапію для хвороб Гоше і Фабрі. Зараз ці дослідники розробляють вдосконалені методи дослідження, включаючи мишачу модель хвороби Фабрі. Генна терапія в цій моделі представляється особливо обнадійливою.

Серед інших можливих методів лікування захворювань, пов’язаних із накопиченням ліпідів, вчені NINDS вивчають ефективність та безпеку препарату OGT-918, який, як було показано, затримує вироблення ліпідів, що накопичуються при хворобі Гоше. Вчені сподіваються, що препарат, який проходить через гематоенцефалічний бар'єр у мозок, зменшить накопичення ліпідів і, отже, неврологічні симптоми захворювання. Інші дослідники NINDS оцінюють ефективність та безпеку безперервного заміщення ферменту альфа-галактозидази-А у пацієнтів із хворобою Фабрі. У попередньому 24-тижневому клінічному дослідженні було встановлено, що ця терапія зменшує біль, покращує роботу нирок та зворотні серцеві проблеми серед пацієнтів Фабрі.

Вчені NINDS також вивчають механізми, за допомогою яких ліпіди, що накопичуються при цих хворобах, пошкоджують організм. Метою цього дослідження є розробка нових підходів до лікування цих розладів.

Серед кількох поточних проектів, що фінансуються NINDS, вчені вивчають способи доставки генів та білків у мозок тваринних моделей із хворобою Краббе. Інші вчені, спонсоровані NINDS, вивчають можливу роль білка психозину в нейрозапальній реакції, яка спостерігається при цій хворобі, і сподіваються визначити потенційні терапевтичні препарати для використання в дослідженнях на людях. Дослідники вивчають механізми внутрішньоклітинного розподілу холестерину та метаболізму при хворобі Німана-Піка типу С і сподіваються розробити діагностичний засіб для розладу. Інші дослідники вивчають дисфункціональну переробку холестерину (спостерігається при хворобі Німана-Піка) як ключову особливість у розвитку різних нейродегенеративних розладів.