У цій статті розглядаються побічні ефекти та ризики найпоширеніших та довготривалих препаратів, що застосовують інгібітори протонної помпи (ІПП) для рефлюксу.
У наступній статті розглядаються реальні та науково обґрунтовані ризики. Але це лише ризики. Якби наступні симптоми або хвороби були певними, що їх спровокували, вони не були б на ринку.
Але не слід забувати, що рефлюкс часто призначають роками і навіть десятиліттями, а пацієнти мають інші ризики щодо способу життя. Отже, до наступних ризиків слід ставитися дуже серйозно!
Я виділив червоним кольором претензії та відповідні наукові дослідження, які підтверджують реальність ризику
Доктор Дьєрдж Хегедс
Критичний аналіз ефектів тривалого лікування інгібіторами протонної помпи
Номер сторінки: CEU-JGH | 2017 | III. клас, номер 3/вересень 2017р
Автор: Bajor Judit dr. 1
1 Печський університет, Клінічний центр, I. sz. Клініка внутрішніх хвороб, кафедра гастроентерології, Печ
Введення інгібіторів протонної помпи зробило революцію в терапії кислотозалежних захворювань. Завдяки своїй ефективності та безпечному застосуванню вони стали одними з найбільш часто виписуваних препаратів на сьогоднішній день як у первинній медичній допомозі, так і серед пацієнтів лікарні. За останні роки було опубліковано ряд досліджень, які звертають увагу на потенційну небезпеку тривалої терапії: порушення всмоктування, ризик переломів, інфекції, серцево-судинні побічні ефекти, ризик раку. Сучасна література свідчить, що реальний ризик побічних ефектів є низьким, іноді суперечливим, тому інгібітори протонної помпи можуть безпечно використовуватися в довгостроковій перспективі, якщо це правильно вказано.
Інгібітори протонної помпи незворотно пригнічують функцію тім'яних клітин, тим самим різко зменшуючи вироблення шлункової кислоти. Майже всі несприятливі ефекти, пов'язані з прийомом ліків, зумовлені гіпо- та ахлоргідрією, що виникає в результаті (1). Кислота необхідна для процесів травлення та всмоктування, її нестача може призвести до порушення всмоктування певних речовин (заліза, кальцію, магнію, вітаміну В12), що може призвести до анемії, аритмії, підвищеного ризику переломів. Через роль шлункового кислотного бар’єру, крім зниження кислоти, певні інфекції можуть стати більш поширеними, але найсерйозніший страх пов’язаний із підвищеним ризиком раку. Гіпергастрінемія внаслідок гіпо- або анацидної дії трофічно впливає на кілька типів клітин шлунково-кишкового тракту: це основа для підвищеного страху перед пухлинами шлунково-кишкового тракту.
Дефіцит заліза
На поглинання заліза з їжею суттєво впливає шлункова кислота: всмоктування заліза зменшується за відсутності кислоти. Клінічні дані суперечливі з точки зору наслідків: дослідження пацієнтів із синдромом Золлінгера - Еллісона не виявило різниці в рівні заліза в сироватці після шести років тривалої терапії ІПП (2). При правильному змішаному харчуванні тривала терапія ІПП, здається, не спричиняє дефіциту заліза, тому регулярний моніторинг метаболізму заліза не є виправданим (3). Зниження всмоктування заліза як побічний ефект може бути особливо корисним при деяких захворюваннях. Дослідження на пацієнтах із спадковим гемохроматозом показали, що абсорбція заліза зменшується після короткочасної терапії ІПП, а також потребує меншої флеботомії у довготривалих користувачів ІПП зі значно нижчими значеннями гематокриту та феритину (4).
Дефіцит вітаміну В12
Шлункова кислота також необхідна для засвоєння вітаміну В12. Терапія ІПП може зменшити всмоктування вітаміну В12, що може призвести до анемії, симптомів нервової системи та підвищеного ризику остеопорозу (5). Однак, оскільки вітамін В12 має великий функціональний резерв в організмі, у більшості людей не виникає авітамінозу при звичайному харчуванні. Дані ретроспективних досліджень і тут суперечливі. Додавання вітаміну В12 виявляється необхідним у пацієнтів похилого віку, які страждають від недостатності харчування, які проживають у соціальних будинках із тривалою терапією ІПП із високими дозами (6). Результати попередніх досліджень не виправдовують рутинного визначення рівня вітаміну В12 при тривалій терапії ІПП, слід спостерігати лише за пацієнтами групи ризику (7). Оскільки виробництво власних факторів є неушкодженим, вітамін В12 можна приймати всередину (3).
Перелом кістки
У 2006 р. Два незалежні великі дослідження випадків контролю, проведені Янгом та Вестергардом, підкреслили більшу частоту переломів кісток при терапії ІПП (8, 9). У 2010 році, базуючись насамперед на цих двох дослідженнях, він сформулював думку FDA про те, що тривала терапія ІПП з високими дозами, ймовірно, збільшить ризик переломів стегна та хребців. Точна причина цього невідома, але також відіграють роль кілька факторів: сильне інгібування кислоти погіршує всмоктування карбонату кальцію (однак це не стосується водорозчинних солей кальцію та молочних продуктів). Нестача вітаміну В12 може перешкоджати функції остеобластів. У двох довгострокових подальших дослідженнях (LOTUS та SOPRAN) не виявлено відмінностей у рівні заліза, кальцію та вітаміну В12 у сироватці крові у пацієнтів, які приймали ІПП, та тих, хто переніс операцію з рефлюксом. Це є вагомим доказом того, що терапія ІПП не вимагає значної мальабсорбції, дефіциту мікроелементів та вітамінів (10).
Індукований гіпергастрінемією вторинний гіперпаратиреоз також впливає на резорбцію кісток. Протонний насос (Н +/К + АТФаза) також міститься в остеокластах і необхідний під час резорбції кісток. Інгібування цього через гальмування реконструкції кісток і втрату відновлення мікророзривів може призвести до зменшення міцності кісток (11).
Для з'ясування зв'язку між терапією ІПП та ризиком переломів було проведено ряд досліджень та мета-аналізів, деякі з яких підтримують асоціацію, інші не підтвердили її або лише за наявності інших факторів ризику (12, 13, 14, 15). Згідно з недавнім мета-аналізом 18 досліджень, використання ІПП помірно підвищує ризик переломів кульшового суглоба, хребців або будь-якого перелому (РР: 1,26, ДІ 95%: 1,16-1,36, РР: 1,58 95%). ДІ: 1,38-1,82 та RR: 1,33 95% ДІ: 1,15-1,54) (16).
Ентеральні інфекції (кишкові інфекції)
Через епідемічне поширення інфекцій Clostridium difficile (CD), внесок ІПП у це питання є дуже важливим питанням. При гіпохлоргідрії нормальна флора змінюється, а виживання кислоточутливих збудників збільшується. Хоча спори CD не є кислоточутливими, змінюючи флору кишечника, дефіцит кислоти може сприяти колонізації штамів Clostridium. У літньому віці вживання антибіотиків ще більше збільшує частоту захворювання, незалежна патогенна роль ІПП незрозуміла. Проспективних досліджень мало, але на основі ретроспективних досліджень та метааналізів, здається, реальне збільшення ризику в 1,5-3 рази при тривалій терапії ІПП (17, 18, 19, 20). Застосування антагоністів рецепторів гістаміну в цьому відношенні є більш сприятливим (21). Ризик залежить від дози, при цьому більша доза представляє підвищений ризик. Терапія ІПП, ймовірно, відіграватиме роль у рецидиві інфекцій CD, серед інших факторів ризику (22). Посилаючись на ці дані, FDA випустила попередження у 2012 р., Що ІПП збільшує ризик зараження CD і його слід завжди виключати у разі діареї при терапії ІПП (10).
Синдром забрудненої тонкої кишки (ріст бактерій в тонкій кишці)
Нестача кислоти також сприяє зростанню бактерій у тонкому кишечнику, так що крім тривалого гальмування секреції, дисбактеріоз може розвинутися навіть у молодих, інакше здорових людей (23). У разі рідшого стільця та здуття живота, що спостерігаються при терапії ІПП, враховуйте цю можливість. Люди похилого віку ще більше схильні до ризику через інші захворювання органів травлення. Ступінь ризику також залежить від методу випробування: невелике збільшення ризику можна виявити, дослідивши аспірат тонкої кишки та подвійне збільшення за допомогою тесту на видих водню (15). Останній мета-аналіз для цього дає співвідношення шансів (АБО) 1,71 (95% ДІ: 1,20-2,43) (24).
Спонтанний бактеріальний перитоніт (спонтанний бактеріальний перитоніт)
Ретроспективні дослідження показали, що пацієнти з цирозом печінки мають більшу частоту спонтанного бактеріального перитоніту при терапії ІПП. Єдине велике багатоцентрове, проспективне дослідження не підтвердило такий взаємозв'язок (25). Через часту госпіталізацію та супутні захворювання у хворих на цироз, причинний зв’язок встановити не вдається (АБО: 2,11 95% ДІ: 1,46–3,06) (15, 26).
Пневмонія (пневмонія)
Через неоднорідні дані та відсутність добре структурованих, контрольованих, плацебо-контрольованих, проспективних досліджень, мета-аналізи, як правило, вважають ризик невеликим, але реальним і в основному виявленим у перший місяць терапії (32). На цій основі причинно-наслідковий зв’язок сумнівний, як і ступінь, до якої інгібітори секреції кислоти можна вважати незалежним фактором ризику у пацієнтів літнього віку з пневмонією з низкою супутніх захворювань.
Аритмії серця
Одним з рідкісних наслідків тривалої терапії ІПП є гіпомагнезіємія, яка іноді може спричинити важкі аритмії. З 2006 року доступно мало даних, переважно у формі звітів про випадки (33, 34). Недавній мета-аналіз показав, що відносний ризик становить 1,43 (95% ДІ: 1,08-1,88) (35). Це груповий ефект, механізм незрозумілий. Була піднята можливість того, що ІПП змінює кишкову абсорбцію магнію, інгібуючи парацелюлярний транспорт, та пригнічує функціонування складної транспортної системи, відповідальної за активний транспорт магнію. Якщо опустити ІПЦ, рівень магнію осідає за 1-2 тижні, але якщо його неможливо опустити, добавка магнію також є ефективною. Це рідкісне ускладнення, на яке також звертає увагу FDA, слід розглядати насамперед у літніх пацієнтів, недоїдаючих, оцифрованих, діуретизованих пацієнтів, однак рутинний контроль рівня магнію не є виправданим (36).
Серцево-судинні події (серцево-судинні події)
Метаболізм ІПП перешкоджає метаболізму клопідогрелю (обидві молекули метаболізуються ізоферментом CYP2C19 цитохрому Р450), тим самим інгібуючи перетворення клопідогрелю в активний метаболіт, зменшуючи тим самим його антитромбоцитарний ефект (37). Результати кількох ретроспективних досліджень, схоже, підтверджують гіпотетичну зв'язок між використанням ІПП та збільшенням кількості серцево-судинних подій (38). На їх підставі FDA видала попередження і в першу чергу рекомендувала уникати одночасного прийому омепразолу та клопідогрелю. З тих пір було створено ряд публікацій та мета-аналізів, і дані неоднорідні, не мають чітких чітких взаємозв’язків (39, 40). Далі ускладнюється оцінка причинно-наслідкового зв’язку з тим, що користувачі ІПП, як правило, мають більш високий ризик серцево-судинних подій, мають більше супутніх захворювань, часто мають надлишкову вагу та палять. Єдине високоякісне науково обгрунтоване дослідження COGENT не показало різниці в серцево-судинних подіях між тими, хто отримував омепразол клопідогрель (4,9%), та тими, хто отримував клопідогрель лише (5,7%) (37).
Нещодавно з’явився ще один механізм серцево-судинних ефектів ІПП, проте його клінічне значення залишається незрозумілим. ІПП пригнічують ферментативну активність диметиларгініндиметиламіногідролази (DDAH), що призводить до підвищення рівня асиметричного диметиларгініну (ADMA). Цей фермент є інгібітором ендогенної синтетичної оксиду азоту (NOS). Зниження активності ендотеліального NOS збільшує судинний опір, збільшуючи ризик тромбозу. Виходячи з цього, виявляється, що індуковане ІПП підвищення АДМА може вважатися незалежним фактором ризику інфаркту міокарда, але з'ясування клінічного значення ще належить побачити (41, 42).
Рак товстої кишки
Гіпергастрінемія, спричинена терапією ІПП, має трофічну дію на багато епітеліальних клітин, що може сприяти формуванню шлунково-кишкової пухлини. У дослідженні на тваринах введення омепразолу мишам FAP збільшувало проліферацію клітин аденоми та знижувало виживання (43). З тих пір кілька великих популяційних досліджень спростовують, що це може мати людські наслідки для раку прямої кишки (44, 45). На додаток до терапії ІПП, не було описано жодної зміни кількості, розміру та гістологічних характеристик аденоми товстої кишки. Розвиток раку товстої кишки є складним процесом, і немає достовірних доказів того, що поміркована гіпергастрінемія внаслідок терапії ІПП впливає на неї.
Рак шлунка
Анжикі та його колеги повідомили про випадок 57-річного пацієнта чоловічої статі, який розвинув множинні гіперпластичні поліпи в шлунку після 4 років терапії ІПП. Оскільки проводили анемізовану поліпектомію, гістологічна обробка поліпів підтвердила мультифокальну внутрішньослизову аденокарциному, а позитивні фактори Helicobacter pylori та гіпергастрінемія, спричинені ІПП, були факторами ризику. Рівень гастрину в сироватці крові нормалізувався після відмови від ІПП, знищений HP, що призвело до повного одужання (50).
Немає контрольованих досліджень на людях, щоб продемонструвати підвищений ризик раку шлунка навіть у хворих на H. pylori, інфікованих стійкими ІПП (51, 52). У найтривалішому подальшому дослідженні не було значних побічних ефектів за 15 років терапії пантопразолом (53). Дослідження SOPRAN та LOTUS підтвердили довготривалу безпеку (5-12 років) омепразолу та есомперазолу. Як і очікувалось, рівень гастрину та хромограніну в сироватці крові був підвищений, особливо у перший рік, але передозлоякісні ураження шлунка чи нейроендокринні пухлини шлунка були не так часто (54). Мета-аналіз 16 досліджень також вивчав ефекти тривалої терапії ІПП: на основі цього тривале застосування ІПП спричиняє помірну гіпергастрінемію та гіперплазію клітин ECL у більшості пацієнтів. HP-позитивні розвивають більш високий рівень атрофічного гастриту (АБО: 2,45), але нейроендокринної пухлини або раку шлунка не виявлено (55).
Поліпи очного дна (доброякісні дефекти шлунка)
При тривалій терапії ІПП ризик розвитку поліпів фундуса внаслідок трофічного ефекту гіпергастрінемії становить приблизно. жінка збільшується в чотири рази. Ці поліпи вважаються доброякісними ураженнями, розвиток дисплазії в спорадичних випадках незначний, тому не потрібно боятися злоякісності. Немає доказів того, що це збільшує ризик раку шлунка, тому ендоскопічне спостереження або поліпектомія не є виправданими (3, 56). Очікується, що відміна ІПП призведе до спонтанної регресії, але рідко потрібна (при сімейному поліпозі аденоматозу або як джерело кровотечі).
Інші хвороби - DEMECIA
Деякі повідомлення про випадки піднімають можливість розвитку гострої ниркової недостатності та гострого кишкового нефриту при терапії ІПП. Однак сила доказів дуже низька, і згідно з чинною рекомендацією, немає причин для моніторингу функції нирок за допомогою терапії ІПП з цієї причини (10, 57). Деякі дослідження також показали підвищений ризик розвитку деменції (58). Існує припущення, що дефіцит вітаміну В12, можливо посилення відкладення бета-амілоїдів, може бути основним фактором, оскільки було показано, що клітини мікроглії використовують V-АТФазу для деградації бета-амілоїду, який інгібується ІПП (15). Для з’ясування цього необхідні подальші дослідження, і роль ІЦВ є дуже сумнівною.
Висновки
На додаток до терапії інгібіторами протонної помпи, частота зворотних явищ, незалежно від типу інгібітора протонної помпи, є дуже низькою, приблизно. 1-3%. Деякі з них передбачувані, дозозалежні, інші непередбачувані, своєрідні. Однак у разі тривалого використання на перший план виходить питання переносимості та безпеки.
Щоб уникнути несприятливих побічних реакцій, пов’язаних з наркотиками, найбільш доцільним є використання у відповідних показаннях. У всіх випадках ці препарати використовуються у найнижчій дозі протягом найкоротшого часу, дотримуючись принципу "зниження". Потреби ІПП у хворих на рефлюкс можуть час від часу дуже різнитися, до них варто гнучко адаптуватися (терапія на вимогу). Тест ІПП відмінно підходить для оцінки кислотозалежного характеру захворювання, але у випадку неефективності варто шукати інше захворювання.
Сучасні дані вказують на те, що, хоча деякі ІПП, що застосовуються одночасно з клопідогрелем, змінюють його антитромбоцитарний ефект, цей ефект навряд чи буде клінічно значущим. Наявні факти не виправдовують зміни наших звичок призначення з цієї причини.
Довготривалі подальші дослідження не показали, що тривала терапія ІПП сприяє або прискорює розвиток шлунково-кишкових пухлин. Гіпергастрінемія збільшує потенціал дифузної або вогнищевої гіперплазії ЕКЛ, проте клінічні наслідки неясні. За відсутності доказів в даний час пропонується припинити лікування ІПП, коли розвивається карциноїд, але не для профілактики. Конференція в Маастрихті-IV рекомендувала, що найефективнішою стратегією зменшення ризику раку шлунка є викорінення НР до початку тривалої терапії ІПП для запобігання розвитку атрофічного гастриту та дисплазії.