Rev Med Чилі 2012; 140: 169-175

СТАТТІ ДО СЛІДУ

Клінічний перебіг чилійських пацієнтів з тирозинемією I типу, які отримували 2- (2-нітро-4-трифторметилбензоїл) - 1,3-циклогександіон (NTBC)

Клінічне спостереження за чилійськими пацієнтами з тирозинемією типу 1, які отримували 2- (2-нітро-4-трифторметилбензоїл) -1,3-циклогександіон (NTBC)

Ерна Райман, Вероніка Корнехо а, б, Кароліна Аріас, Хуан Франциско Кабелло, Габріела Кастро а, Елоїна Фернандес а, Алісія де ла Парра с

Лабораторія генетики та метаболічних захворювань, Інститут харчування та харчових технологій (INTA), Університет Чилі.
бакалавр з питань харчування.
b MSc Харчування.
c Психолог.

Ключові слова: Циклогексанони; Новоутворення печінки; Тирозинемія.

Тирозинемія I типу - це вроджена помилка метаболізму, що характеризується дефіцитом ферменту фумарилацетоацетази, накопичуючи фумарилацетоацетат та малеацелацетат, спричиняючи ураження печінки та нирок. Отже, виробляється сукцинілацетон, вимірювання якого дозволяє встановити діагноз (рис. 1). Частота захворюваності серед населення світу становить 1/100 000 живонароджених 1-5 .

еволюція
Фігура 1. Метаболічний шлях тирозину та місце блокування NTBC: 1) тирозин амінотрансфераза-раса, ТІРОСІНЕМІЯ II; 2) 4-OH-піруват-діоксигеназа, ТІРОСІНЕМІЯ III (* інгібується NTBC); 3) фумарилацетоацетатна гідролаза, ТІРОСІНЕМІЯ Ia; 4) Малеїла-кетоацетат-ізомераза, ТРОЗІНЕМІЯ Ib.

У 1992 році Ліндштедт та співавт. Запропонували використовувати NTBC (2- (2-нітро-4-трифторметилбензоїл) -1,3-циклогександіон), інгібітор ферменту 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, як альтернативну терапію тирозинемії 1 типу Малюнок.1). Дослідження, проведене цими авторами, показало негайну біохімічну відповідь із зменшенням сукцинілацетону в сечі через 12 годин після введення NTBC, поки він не став виявлятись 8-10. Результати цього самого проекту були повідомлені у 1998 р., Показуючи, що 90% пацієнтів клінічно реагували на лікування NTBC. У половини тих, хто не відповів, трансплантація печінки була виконана успішно, знизивши рівень смертності до 5%. Дослідження показало зниження ризику раннього розвитку гепатокарциноми у тих, хто розпочав лікування в ранньому віці. У тих, хто розпочав NTBC до 2-місячного віку, не розвинулася гепатокарцинома на 2-х роках лікування 11,12 .

У Чилі дванадцять пацієнтів з NTBC отримували лікування з 1996 року за допомогою Міжнародного багатоцентрового проекту NTBC (Холм та Ліндштедт) 12 .

Завдання цієї статті - представити презентацію та еволюцію пацієнтів із тирозинемією I типу, контрольованих в INTA, Університет Чилі, яким дотримувались норм, встановлених Міжнародним багатоцентровим проектом NTBC.

Пацієнти та метод

Клінічні записи пацієнтів, які проходили лікування в лабораторії метаболічних захворювань INTA, були переглянуті ретроспективно з січня 2004 року по червень 2010 року. Перший пацієнт ввів протокол у 1996 році, а останній - у 2009 році. У таблиці 1 час спостереження за кожним суб'єктом детально. У це дослідження були включені всі випадки, коли діагноз тирозинемії I типу був підтверджений шляхом вимірювання сукцинілацетону в сечі, проведеного в Університеті Гетеборга; це єдиний критерій включення, критеріїв виключення не існувало.

Було відстежено 12 носіїв тирозинемії I типу, 8 з них жінки та 4 чоловіки. З моменту діагностичного підтвердження всі отримували NTBC у рекомендованій дозі 1 мг/кг/добу, яку вводили перорально кожні 8 годин та дієту з обмеженням амінокислот фенілаланіну та тирозину. Прихильність до лікування оцінювали за концентрацією NTBC у плазмі крові та інтерв’ю щодо харчування, проведеним спеціалізованим дієтологом. З початку лікування пацієнти спостерігались кожні 2 місяці протягом першого року та кожні 3 місяці після цього. Контроль проводили дієтолог, педіатр та дитячий невролог з лабораторії. Їх також оцінював психомоторний розвиток за шкалою Бейлі II та інтелектуальним коефіцієнтом (IQ) за допомогою тесту WISC-R, залежно від віку, лабораторним психологом. Батьки підписали інформовану згоду на вступ до протоколу NTBC, розробленого проектом NTBC, попередньо затвердженим Комітетом з етики Університету Гетеборг та Комітетом з етики INTA, Університет Чилі. Не було нікого, хто відмовив би участі у цьому проекті.

Було проведено ретроспективне описове дослідження, яке аналізувало змінні на момент діагностики, на початку лікування, через місяць, а потім кожні 6 місяців до теперішнього часу. Ми повинні виділити прихильність цих пацієнтів до подальшого спостереження.

Харчовий статус оцінювали за Z оцінкою P/T, альбумінемією, загальними білками; психомоторний розвиток або IQ. Для вимірювання функції печінки аналізували протромбінемію, загальний білірубін, трансамінази, лужні фосфатази, білок α-плода. Функцію нирок оцінювали за креатинінемією, азотом сечовини, кальцієм та фосфемією. Метаболічний контроль захворювання визначали за допомогою еритропорфобіліногенсинтетази, сукцинілацетону (плазма та сеча), 5-амінолевулінової кислоти.

Жодних побічних реакцій, пов'язаних з NTBC, не зафіксовано.

Статистичний аналіз

Враховуючи низьку кількість пацієнтів, через нечастоту даної патології був проведений аналіз частоти та середнього показника змінних, що вивчались з індивідуальною еволюційною кривою.

Всі досліджувані пацієнти були чилійцями, за винятком 1 перуанця, 8 жінок та 4 чоловіків.

Клінічна картина була різноманітною, 7/12 з гепатоспленомегалією, 5/12 з печінковою недостатністю, 5/12 з гіпофосфемічним рахітом (синдром Фанконі), 3/12 з прогресуючою печінковою недостатністю, 1/12 з подібним кризом болю в животі до гострої порфірії. Вік появи перших симптомів становив від 0 до 6 місяців: 7 випадків, від 6 до 12 місяців: 4 та від 12 до 48 місяців: 1 (таблиця 1). Ці дані були отримані в результаті анамнезу, виявлення ранніх симптомів, що відносяться до захворювання.

Таблиця 1. Характеристика пацієнтів з тирозинемією на початку лікування та сучасний стан.

Вікові діагнози мали такий розподіл: 0-6 місяців 4 пацієнти, 6-12 місяців 4, 12-48 місяців 1, 2-6 років 2 та 1 випадок через 10 років. Вражає те, що, незважаючи на те, що симптоми з’явились у всіх постраждалих у віці до 2 років, у деяких діагноз зайняв кілька років, пацієнт, який почав симптоми через 8 місяців і був діагностований у 10 років, вражав. Перший випадок спостерігався протягом 14 років, а останній - 18 місяців лікування.

Тандемну мас-спектрометрію проводили всім пацієнтам на момент направлення до ІНТА, яка показала збільшення тирозину, фенілаланіну та метіоніну, середнє значення тирозину 299 мМ/л (нормальне значення 0-121). За такої структури ацилкарнітинів плюс клініка була піднята ймовірна тирозинемія 1 типу і діагноз підтверджений сукцинілацетоном у сечі із середнім значенням 523 мМ/Макреа (VN

Клінічний перебіг до діагностики

На початку у всіх пацієнтів до початку лікування спостерігалася аномалія функції печінки, що характеризувалась патологічними тестами печінки без холестазу з переважанням гіпопротромбі-немії. Усі вони еволюціонували з неправильним харчуванням до різного ступеня і 8/12 мали ураження нирок з гіпофосфемічним рахітом, 2 мали 1 епізод невропатії, спостерігаючи такі деформації, як ксифоесколіоз та грудна клітка, у 2 діагностованих пацієнтів шкільного віку. Випадок, діагностований у шкільному віці, показав світлобоязнь, двічі госпіталізовану до епізодів, класифікованих як синдром Гійєна Барре, що вимагає ШВЛ у першому епізоді. Ще одна дівчина мала нейропатію, пов’язану з різким припиненням лікування NTBC. Пацієнт з діагнозом 10 років дебютував через 6 років гепатокарциномою і був успішно трансплантований у липні 2009 р.

Еволюція після лікування NTBC

Малюнок 2. 5-амінолевулінова кислота у дітей з тирозинемією I типу, які отримували NTBC (n = 12).

Малюнок 3. Сукцинілацетон у сечі у дітей з тирозинемією 1 типу, які отримували NTBC (n = 12).

Малюнок 4. білок плода у дітей з тирозинемією I типу, які отримували NTBC (n = 12).

Сучасний клінічний статус

З 12 випадків, що послідували, 2 померли; Одна школярка, яка розпочала лікування у віці 4 років і через 4 роки мала гепатокарциному з метастазами, а інша померла після трансплантації печінки. Слід зазначити, що перший пацієнт розпочав лікування у віці 4 років, і існують дослідження, які свідчать про кращий прогноз, коли лікування починається до 2 років 12 років. Інша дівчина померла після трансплантації печінки через легеневий крововилив як його ускладнення. Одному пацієнтові було пересаджено у віці 17 років і було вилікувано від тирозинемії типу 1. Клінічний стан решти 9 випадків станом на червень 2010 р. Наведено в таблиці 1.

Харчовий статус показує: 8/12 евтрофні, 1/12 евтрофні, але з низьким рістом, через рахіт на момент діагностики та пізній початок лікування. У психомоторному розвитку: у 5/12 це було нормально, а у 4 школярів спостерігалася легка розумова відсталість. Щодо функції печінки та метаболічного контролю, 9 пацієнтів мають хороший контроль, продемонстрований із нормальним рівнем тирозину, фенілаланіну та метіоніну, не виявленим сукцинілацетоном у сечі та хорошою функцією печінки та нирок.

Молода жінка, яка представила нейропатію під час своєї еволюції, перебуває на реабілітації. Про жодні побічні реакції на NTBC не повідомлялося під час спостереження.


Малюнок 5. Рівні NTBC у плазмі крові при тирозинемії I типу (n = 12).

Подальші спостереження за чилійськими пацієнтами показують, що використання NTBC є вагомою та успішною альтернативою трансплантації печінки у випадках з тирозинемією I типу, що дозволяє припинити її лікування для тих, хто постраждав, у яких терапевтична відповідь відмовляє. поява гепатокарциноми, як це сталося в 1 випадку 2009 року.

Нарешті, ми підкреслюємо важливість ранньої підозри на тирозинемію типу I, враховуючи різкі відмінності у часі та якості виживання у пацієнтів, яким було надано ранню діагноз. Ми твердо дотримуємося пропозиції Американської академії педіатрії щодо скринінгу новонароджених, враховуючи його вартість та виживання при цій лікуваній хворобі. Це було б доцільним заходом використовувати в Чилі, як це вже робили в інших країнах 16-19. У Латинській Америці лише 2 країни - Уругвай та Коста-Рика, які проводять скринінг новонароджених на цю хворобу, але ще не виявили випадків 20 .

Список літератури

1. Коломбо М, Корнехо V, Райман Е. Вроджені помилки обміну речовин дитини, Редакція Universitaria 2010; розділ 3, с 71-138. [Посилання]

2. Протоколи діагностики та лікування типу I або гепаторенальної тирозинемії. Esp Pediatr 2000; 53 (S2): 10-5. [Посилання]

3. Коломбо М, Корнехо V, Райман Е. Вроджені помилки обміну речовин дитини, Редакція Universitaria 2010; Розділ 22, с.692-6. [Посилання]

4. Jorquera R, Tanguay R. Фумарилацетоацетат, метаболіт, який накопичується у спадковій тирозинемії, активує шлях ERK та індукує мітотичні відхилення та геномну нестабільність. Hum Mol Genetics 2001; 10: 1741-52. [Посилання]

5. Van Spronsen FJ, Tomase Y, Smit GPA, Leonard JV, Clayton PT, Fidler V. Спадкова тирозинемія I типу: нова клінічна класифікація з різними прогнозами при дієтичному лікуванні. Гепатологія 1994; 20: 1187-91. [Посилання]

6. Dehner LP, Snover DC, Sharp HL, Ascher N, Nakhleh R, Day DL. Спадкова тирозинемія I типу (хронічна форма): патологічні дані в печінці. Hum Pathol 1989; 20: 149-58. [Посилання]

7. Ван Дейк Е, Стінкамп А, Кокемоер Г, Преторіус П.Дж. Спадкові метаболіти тирозинемії 1 типу погіршують шляхи відновлення ДНК. Biochem Biophys Res Commun 2010; 401 (1): 32-6. [Посилання]

8. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvivik B. Лікування спадкової тирозинемії типу 1 шляхом інгібування 4-гідроксифенілпіруват-діоксигенази. Lancet 1992; 340: 813-817. [Посилання]

9. Джоші С. Н., Венугопалан П. Досвід терапії NTBC при спадковій тирозинемії I типу: альтернатива трансплантації печінки. Енн Троп Педіатр 2004; 24: 259-65. [Посилання]

10. Holme E, Lindstedt S. Діагностика та лікування тирозинемії типу 1. Curr Opin Pediatr 1995; 7: 726-32. [Посилання]

11. Холм Е, Ліндстедт С, Лок Е.А. Лікування тирозинемії 1 типу інгібітором ферментів. Int Pediatr 1995; 10: 41-3. [Посилання]

12. Holme E, Lindstedt S. Тирозинемія типу 1 і NTBC (2 (2-нітро-4- трифторметилбензоїл) -1,3-циклогександіон). J Inher Metab Dis. 1998; 21: 507-17. [Посилання]

13. Del Hoyo Gil L, Serrano O, Ferrari JM, Medina E, Herreros A. NTBC при лікуванні тирозинемії I типу: опис випадку. Ферма Хос 1997; 21: 324-6. [Посилання]

14. Crone J, Moslinger D, Bodamer OA, Schima OA, Huber WD, Holme E, et al. Оборотність циротичних регенеративних вузлів печінки при лікуванні NTBC у дитини з тирозинемією типу I. Acta Paediatr 2003; 92: 625-8. [Посилання]

15. El-Karaksy H, Rashed M, El-Sayed R, El-Raziky M, ElKoofy N, El-Hawary M, et al. Клінічна практика. Терапія NTBC при тирозинемії 1 типу: скільки достатньо? Eur J Pediatr 2010; 169 (6): 689-93. [Посилання]

16. Kaye CI та Комітет з генетики. Інформаційні бюлетені для скринінгу новонароджених. Педіатрія 2006; 118: 934-63. [Посилання]

17. Turgeon C, Magera MJ, Allard P, Tortorelli S, Gavrilov D, Oglesbee D, et al. Комбінований скринінг новонароджених на наявність сукцинілацетону, амінокислот та ацилкарнітинів у засохлих місцях крові. Clin Chem 2008; 54 (4): 657-64. [Посилання]

18. Schlump JU, Mayatepek E, Spiekerkoetter U. Значне збільшення сукцинілацетону протягом перших 12 годин життя при спадковій тирозинемії типу 1. European J Pediatr 2010; 169 (5): 569-72. [Посилання]

19. La Marca G, Malvagia S, Funghini S, Pasquini E, Moneti G, Guerrini R, et al. Лист до редакції: Успішне включення сукцинілацетону як маркера тирозинемії типу 1 до скринінгової програми для новонароджених Тоскани. Швидкі комунікації в мас-спектрометрії 2009; 23: 389-13. [Посилання]

20. Огуречник Дж. Скринінг новонароджених у Латинській Америці на початку 21 століття. J Inherit Metab Dis 2007; 30 (4): 466-81. [Посилання]

Фінансова підтримка: NTBC, подарована лабораторією Orphan®

Отримано 10 серпня 2011 року, прийнято 27 жовтня 2011 року.

Листування: дра. Ерна Райман. INTA, Чилійський університет. El Líbano 5524, Сантьяго, Чилі. Електронна пошта: [email protected]

Конфлікт інтересів:

Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons

Бернарда Морін 488, Провіденсія,
Графа 168, пошта 55
Сантьяго, Чилі

Тел .: (56-2) 2753 5520


[email protected]