клінічні

Вступ

Ожиріння є глобальним викликом здоров’ю і з 1980 по 2013 рр. Зросло на 41%. 1 Ожиріння у дітей та підлітків залишається високим 2; Серед дітей у віці від 2 до 19 років поширеність ожиріння у 2011-2014 роках становила 17%, а екстремального ожиріння - 5,8%. 3

Дитяче ожиріння пов’язане зі зниженням якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, супутніми захворюваннями, такими як цукровий діабет 2 типу та степатогепатит, та підвищеним ризиком передчасної смерті у зрілому віці. 4-7

Дуже раннє дитяче ожиріння передбачає ожиріння у дитячому віці 8-10 та у зрілому віці 10, 11. Вважається, що критичне вікно на ранніх етапах життя є особливо передбачувальним для подальшого ризику ожиріння 12 через метаболічне програмування та епігенетичні зміни, які можуть відбутися під час раннього росту та розвитку новонароджених. 13

Ожиріння серед дітей та дорослих є складною хворобою з багатофакторною причинно-наслідковою зв'язком, і в цей період існує мало вичерпних даних про дитинство та дуже раннє дитинство, які вивчають геномні, соціальні, дієтичні, клінічні та батьківські фактори та їх вплив або зв'язок. ожиріння.

Поздовжнє когортне дослідження Inova "Перші 1000 днів життя і далі" пропонує можливість для поздовжнього аналізу та огляду ключових питань, пов'язаних зі станом здоров'я дітей, включаючи ожиріння у дітей.

Для проведення аналізу попередньої інформації, пов’язаної із збільшенням ваги немовлят, автори досліджували клінічні, соціальні та геномні фактори, пов’язані з ожирінням у віці 12 місяців у їхній когорті.

Методи

Це дослідження базується на системі охорони здоров’я Inova у Фолс-Черчі, штат Вірджинія. Починаючи з 2012 року, жінок набирали під час вагітності. Критеріями включення були особи віком від 18 років, охочі брати участь у поздовжніх дослідженнях та секвенування цілого генома (РГС) сімейного тріо (мати, батько та дитина).

Дослідження було розроблене для виявлення геномних, клінічних та екологічних факторів ризику, які можуть покращити розуміння таких наслідків для здоров’я, як ожиріння та порушення розвитку. Отримано затвердження комітету з огляду установи (WIRB # 20120204, Inova IRB № 15-1804). Дослідження, про яке повідомляється в цьому рукописі, являє собою поперечне дослідження 690 дітей з когорти, в якому батьки проходили 12 щомісячних опитувань.

Дітей, у яких були втрачені антропометричні дані, виключено. Випадки були усунені за вказаною довжиною завдяки використанню правила IQR, затвердженого раніше, 14 та 2 суб'єкти були виключені через медичні умови, пов'язані з безладною поведінкою (трисомія 21 та синдром Огдена), залишивши 770 дітей, з яких 690 дітей мали WGS інформація.

Характеристика матерів, батьків та дітей

Батьки збирали антропометрії, про які повідомляли самостійно, і повідомили про довжину валідації, використовуючи нетипове правило IQR. Приріст ваги під час вагітності обчислювали з урахуванням ваги до вагітності та ваги на момент прийому до пологів.

Рекомендації щодо збільшення ваги Національного академічного відділу охорони здоров’я та медицини використовувались для визначення того, чи відповідали матері рекомендованому приросту ваги для їх індексу маси тіла до вагітності (ІМТ). 14

Рекомендації щодо набору ваги при вагітності були розділені на 3 групи: "нижче рекомендованого діапазону", "рекомендований діапазон" і "вище рекомендованого діапазону". 15 Соціодемографічні фактори, включаючи расу, етнічну приналежність та освіту матері, були зібрані за допомогою анкет. Інформацію про ускладнення вагітності, вагу при народженні, термін вагітності та стать було отримано з медичної документації.

Харчові дані збирали за допомогою таблиці частоти їжі (адаптованої за допомогою опитувальника Системи спостереження за факторами поведінкового ризику Центрів контролю та профілактики захворювань 16), а також даних про час сну та екрану, оцінки депресії матері (Едінбурзька шкала постнатальної депресії 17), а шкали довіри матері 18 були зібрані за допомогою опитувань у 6 та 12 місяців. Відсотки ваги до зросту (ППТ) через 12 місяців були розраховані за допомогою Світової ППТ Світової організації охорони здоров’я та антропометрії, повідомленої батьками.

Щоб включити, обстеження потрібно було повернути протягом 2 місяців, коли дитині було 12 місяців. Для дітей, які народились недоношеними, застосовували виправлений вік 12 місяців. 19 Наступні групи ППТ були обрані як проксі для нормальної ваги, дітей із надмірною вагою, ожирінням та важким ожирінням відповідно: (1) 20

ІМТ та частота дієтичних цінностей втрачених батьків були зараховані за допомогою середньої заміни, одноразової імпутації (регресії) для освіти 21 та "епізоду" для етнічної приналежності. 22 Завдяки колінеарності етнічної приналежності та освіті матері було створено складову змінну "індекс етнічної освіти". 2. 3

Статистичний аналіз

Характеристики когорти дослідження описуються як середнє значення (SD) та частота для неперервних та категоріальних змінних відповідно. Зв'язок між факторами ризику та ППТ дітей вивчали за допомогою тесту X 2 для категоріальних змінних та одностороннього ANOVA для безперервних змінних. Був проведений мультиноміальний логістичний регресійний аналіз для розрахунку OR з 95% ДІ для факторів ризику, пов’язаних з дітьми з РРТ = 85-24. РГС проводила компанія Illumina Services (Illumina Inc, La Jolla, California). 24

Збірка генома та виклик варіантів виконувалась службами Illumina, використовуючи послідовність інтеграції від Illumina Integration Sequence Software, версії 2.01 та 2.02, з посиланням на геном людини hg19. Невеликі варіанти в аутосомах по всій когорті були об’єднані за допомогою agg з окремими файлами VCF геному Illumina з використанням заздалегідь визначених змінних.

Усі зразки із частотою дзвінків 98%, що не суттєво відхилялася від рівноваги Харді-Вайнберга (P> 5,5 × 10-8), а частота алелів меншості (MAF) = 0,01.

Зв'язок пари виконували за допомогою Plink 1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink2) 25 та використовуючи варіанти з MAF> 0,05. До однієї родини був включений лише найстарший брат. З кожної пари пар ступенів взаємозв'язку було вилучено один зразок (за оцінками plink pi_hat)> 0,2, не залишивши жодної пари зразків, що має спорідненість> 0,2. Основний компонент (CP) аналізу проводили з Plink з тими варіантами з MAF> 0,05 для оцінки структури популяції.

Загальногеномні дослідження асоціацій

Багатовимірні логістичні регресії проводили для кожного загального варіанту (MAF> 0,05) в аутосомах у кожному з випадків: контрольні групи (PPTs 26.27) Цілі геномні набори, використані в цих тестах, завантажувались із RefSeq Track за допомогою таблиці Explorer у Провіднику геномів в Каліфорнійському університеті Санта-Крус (UCSC) у травні 2014 року. 28

Усі рідкісні варіанти в регіонах гена були включені з 0,01 29 довжиною області, рівною 16000 (медіана довжини оцінених генів), поширеність дорівнює 10%, частка випадків дорівнює 10% і 50%, і 5 × 10 -5 некорегованих значущість (приблизно дорівнює = 0,05, поділене на кількість ефективних тестів).

Результати

Всього було включено 690 дітей; РРТ склали 422 (61,2%) 0,05.

Перші 20 КП були створені із застосуванням загальних варіантів з MAF> 0,05. Перші 5 КП пояснюють до 46% від загальної кількості. Перші 2 КП розподілили зразки за походженням, що може бути відображено в країні батьків. Етнічна приналежність зразків також відображається у перших 2 КП.

Поширений варіант аналізу

Поширені варіанти (однонуклеотидні поліморфізми та індели, MAF> 0,05) аналізували шляхом множинної логістичної регресії за допомогою генотипової моделі, використовуючи Plink 1.9 для 3 груп випадків: контроль. Оцінка коефіцієнта геномного контролю для всіх тестів становила 1 - 1,03, що вказує на те, що стратифікація популяції контролюється.

Жоден з тестів не досяг значущості геному при 5 × 10 -8, ймовірно через обсяг вибірки.

Як було показано раніше, тест на асоціацію з 1 мільйоном незалежних маркерів, за адитивною моделлю, помірні OR (1,5 для гетерозигот), MAF = 5% та поширеність хвороби = 5%, потребуватимуть вибірки 3983 для досягнення 80% потужності при a = 0,05. 30

Гени, найближчі до 4 основних варіантів для PPT = 99 проти PPT 3000, коли лише 10% зразків були випадками, хоча 600 випадків та рівна кількість контролів потрібні при великих умовах.

Основні гени у тесті SKAT-O між PPT = 99 проти PPT 31, про які раніше повідомлялося, пов’язані з ожирінням. Основними генами були CDKN1A, GHRL, MKRN3, POR та ADRB1.

Обговорення

Ожиріння в ранньому дитинстві передбачає ожиріння в подальшому житті. Однак існує мало вичерпних перспективних даних, що вивчають фактори, пов'язані з ожирінням у дуже маленьких дітей.

Це дослідження виявило фактори, що піддаються модифікації, пов’язані з вищим статусом РРТ через 12 місяців, включаючи більший приріст ваги під час вагітності, ніж рекомендований, та отримання менше грудного молока через 6 місяців.

З WGS, хоча варіанти в генах, або раніше близьких до ожиріння, як правило, збільшували поширеність у дітей з PPT = 99, геномних факторів, які суттєво не асоціювались з ESO в ранньому дитинстві, можливо через велику кількість обмеженої вибірки для геномних досліджень та багатофакторний характер хвороби.

Поширеність високих рівнів РРТ у цій когорті подібна до рівня ожиріння в національних когортах маленьких дітей 4, що робить результати, ймовірно, узагальненими. Однак пряме порівняння є важким, оскільки більшість опублікованих досліджень повідомляють про дітей старше 2 років, при цьому мало даних про рівень поширеності через 12 місяців.

Існує більший материнський, ніж батьківський вплив, 35 що свідчить про роль інших материнських факторів під час вагітності, а не лише генетики

Показано, що пренатальні фактори відіграють певну роль у ESO через 12 місяців, включаючи збільшення ІМТ батьків. Раніше повідомлялося, що підвищений ІМТ матері пов’язаний з немовлятами ESO, 32-34 років, із впливом ІМТ батьків, який зберігається у молодих дорослих. Існує більший материнський, ніж батьківський вплив, 35 що свідчить про роль інших материнських факторів під час вагітності, а не лише генетики.

Зростаючі дані свідчать, що харчування матері та надмірне збільшення ваги під час вагітності пов’язані з ожирінням у дітей 36, можливо, через внутрішньоутробне перегодовування плода, що призводить до гормонального, мікробіомного та імунного моделювання та впливає на епігенетичне. 37,38

Наше дослідження показало, що більш високий рівень РРТ вже через 12 місяців пов'язаний із модифікуючим фактором ризику, більшим за рекомендований приріст ваги під час вагітності.

Гестаційний діабет також пов'язаний із ожирінням у дитячому віці 39; у цьому дослідженні цього не було видно, можливо через кілька суб'єктів із гестаційним діабетом. Це дослідження також підтверджує результати вищого рівня ESO серед тих, хто має латиноамериканське походження, і з нижчим рівнем освіти. 4

У кількох дослідженнях вивчались дієтичні фактори немовлят у залежності від стану ваги. Грудне вигодовування забезпечує захист від ожиріння у дітей, причому більша тривалість грудного вигодовування зменшує ризик ESO згодом. 40, 41

Дослідження авторів показало захисний ефект прийому грудного молока через 6 місяців проти ESO через 12 місяців; однак грудне вигодовування та отримання грудного молока через пляшечку не можна диференціювати в опитуваннях.

Раннє введення твердої їжі було пов’язане зі збільшенням ІМТ через 12 місяців 42; у цьому дослідженні відкладання введення твердої їжі до тих пір, поки через 6 місяців не виявилося захисним фактором, хоча дуже мала кількість дітей відповідала цьому критерію.

Вживання соку у віці 2 років асоціювалося з ESO у 2-4 роки 43; автори продемонстрували, що споживання соку через 12 місяців пов'язане з ESO, хоча після корекції щодо етнічної приналежності та освіти матері це вже не було суттєвим.

Останні рекомендації Американської академії педіатрії рекомендують зменшити споживання соку в ранньому дитинстві. 44 Харчування в ранньому дитинстві, схоже, відіграє ключову роль у ожирінні серед дітей, припускаючи, що воно може також створити основу для метаболізму та моделювання мікробіомів, що впливають на ожиріння в подальшому житті. 45 Вони представляють модифіковані фактори, які можуть бути спрямовані на зменшення ожиріння серед дітей.

Полігенне ожиріння - переважна форма

Знання про генетичну схильність, пов’язану з ожирінням, зростають, але є лише декілька досліджень серед немовлят. У систематичному огляді двійні та дослідженнях усиновлення генетичні фактори мали сильний вплив на ІМТ у будь-якому віці. 46

Моногенне ожиріння та синдромне ожиріння представляють дуже малу частку дитячого ожиріння, причому переважаючою формою є полігенне ожиріння з визначеними локусами ризику. 31

Автори припускають, що ідентифіковані генетичні фактори можуть бути більш поширеними при ожирінні в ранньому дитинстві, оскільки факторам навколишнього середовища відіграватиметься менше часу; однак сильних генетичних асоціацій зі статусом РРТ за 12 місяців не виявлено. Однак, примітно, 3 з 4 варіантів загального аналізу варіантів, що порівнюють дітей з РРТ = 99 та дітей з РРТ 47-49

Наприклад, LPGAT1 асоціювався з ІМТ корінних американців, 48 ?, а варіант інтрону (rs12531027) поблизу AGMO мав сугестивне значення для іспаномовної популяції для ожиріння серед дітей. 49 Значно більше латиноамериканських дітей страждають ожирінням у цій когорті, і геномний аналіз може припустити компонент генетичного походження дитячого ожиріння.

Крім того, при аналізі рідкісних варіантів, в межах основних генів для РРТ> 99, GRIK1 асоціювався з ІМТ 50, а також QTL для індексу ожиріння в організмі. 51

Крім того, було показано, що LGALS3BP постійно регулюється ожирінням. 52 Відсутність значущих генетичних знахідок у цьому дослідженні може бути пов’язано з відносно невеликим розміром когорти для всього дослідження асоціації геномів щодо складних захворювань; однак тенденція до значущості у тих, хто має РРТ = 99, отримала б користь від проведення більших досліджень з більшою кількістю дуже маленьких дітей.

Кілька досліджень показали, що ожиріння у дітей зберігається при ожирінні і в подальшому житті. 8-12 Це дослідження визначило фактори, що підвищують ризик ESO у віці 12 місяців, і в міру його розширення дозволять авторам досліджувати фактори, які залишаються суттєво пов'язаними з ожирінням пізніше в дитячому віці.

Вони сподіваються, що зможуть розробити всебічну модель прогнозування, яка дозволить на ранніх термінах виявити тих, хто перебуває в групі ризику, та визначити фактори, що піддаються модифікації, які згодом можуть зменшити ризик ожиріння.

Обмеження цього дослідження полягає в тому, що антропометрія, яку використовують батьки; однак викиди були усунені, як це раніше перевірялось у цій когорті. 13

Проблема досліджень ожиріння серед дітей у тому, що на 53 рік не існує загальновизнаного визначення ESO

Однак є дані, які свідчать про те, що високий ІМТ у дитячому віці може сильніше корелювати з ожирінням у дитячому віці, ніж ESO 54; це буде досліджуватися в тій самій когорті, коли вони старіють. Як і декілька публікацій, дослідження авторів визначило найвищу групу ESO як процентиль = 99 як проксі для важкого ожиріння, 55,56, хоча автори визнають обмеження екстраполяції діаграм зростання до 99-го процентилю. 57, 58

Ті, хто не мав ваги (ESO Ви повинні зайти на сайт зі своїм обліковим записом користувача IntraMed, щоб побачити коментарі своїх колег або висловити свою думку. Якщо у вас вже є рахунок IntraMed або ви хочете зареєструватися, введіть тут