Марія Ізабель Каллеха Ягуе
24 вересня 2020 р. Biosanitaria
Знайдіть ефективне лікування хвороби Альцгеймера (AD) та інших нейродегенеративних захворювань є важкою роботою, і до цих пір не отримано бажаних результатів. У випадку з ЕА він був виявлений більше 100 років тому. Однак багато змін, пов'язаних з його розробкою, досі невідомі. AD є найбільш поширеною деменцією у світі, яка страждає понад 50 мільйонів людей у світі. Кількість людей, які постраждали від цієї хвороби, різко зросла за останні десятиліття через більшу тривалість життя, і, за оцінками, більше ніж 131 мільйон постраждає від цієї деменції в 2050 році. Через вплив цієї хвороби на наше суспільство, це необхідні для посилення пошуку нових потенційних терапевтичних цілей та проведення якісних клінічних випробувань, які можуть забезпечити ефективне лікування АД.
Ця робота складалася з проектування a протокол клінічного випробування фази II метою яких є перевірка ефективності Файмеролу, a можливий експериментальний препарат, для лікування хвороби Альцгеймера у хворих на легкій стадії.
Вам це цікаво?
Збережіть цей повний вміст у форматі PDF!
Завантажте цей вміст безкоштовно та проконсультуйтеся з ним, коли він вам знадобиться
1. Вступ
Хвороба Альцгеймера (AD) - це нейродегенеративне захворювання, яке становить 60-70% випадків деменції (Scheltens et al. 2016). Захворюваність у Європі становить 11,8 на 1000 людей на рік, показник, який зростає в геометричній прогресії після 65-річного віку, і з поширеністю в Європі 5% та в Іспанії 6% між 60-65 роками (Niu et al. 2017; Гарре-Ольмо 2018). Вперше АД був описаний в 1906 році Алоїсом Альцгеймером і характеризується втратою нейронів у різних областях мозку, таких як кора енторіалу, гіпокамп та кора головного мозку (Hippius & Neundorfer 2003).
клінічні симптоми цього захворювання включають 8 інтелектуальних доменів: пам’ять, мова, навички, пов’язані зі сприйняттям, увагою, моторними та орієнтаційними навичками, здатністю вирішувати проблеми та виконавчими функціями; З’являється на поглиблених стадіях втрата спогадів про консолідовану пам’ять, зміни мови, дезорієнтація, різкі перепади настрою, нездатність до самообслуговування та поведінкові та психологічні зміни (агресивність, психоз ...) (Scheltens et al. 2016; Ower et al. 2018).
Щодо невропатологічні розлади, пов’язані з АД, Найбільш помітними є: утворення відкладень бета-амілоїдного білка (старечі бляшки), накопичення гіперфосфорильованого тау (нейрофібрилярні клубки), зниження ацетилхоліну, екситотоксичність, що сприяє глутамату, зміна синаптичної передачі та нейрозапалення (Бернс та Іліффе 2009; Panza et al. 2016; Selkoe & Hardy 2016).
AD - це багатофакторна та гетерогенна деменція що охоплює різну етіологію (етіопатогенні механізми) і може бути генетичним або спорадичним за походженням (Ballard et al. 2011; Hardy et al. 2014). Сімейна або генетична АД (1% випадків) розвивається внаслідок мутації білка-попередника β-амілоїдного пептиду (APP), у пресеніліну 1 (PS1) або 2 (PS2) (Méndez 2012; Bagyinszky et al. Al. 2014 ). Хоча спорадичний АД охоплює більшість випадків БА і, схоже, розвивається внаслідок набору генетичних факторів та факторів навколишнього середовища, серед яких: різні метаболічні зміни (гіперхолестеринемія та гіперглікемія), артеріальна гіпертензія, ураження судин, споживання тютюну, дефіцит різних вітамінів, психологічний стрес, зміни мікробіоти кишечника та хронічні інфекції пародонта та мутації аполіпопротеїну Е4, серед інших факторів (Rosendorff et al. 2007; Cataldo et al. 2010; Anstey et al. 2011; Guerreiro & Hardy 2014).
діагностика хворих на АД Це проводиться за допомогою когнітивних тестів, МРТ та вимірювання певних маркерів у крові та/або спинномозковій рідині. Критерії NIA-AA (Національний інститут асоціації старіння-Альцгеймера та Асоціація Альцгеймера) є найбільш широко використовуваним діагностичним критерієм (McKhann et al., 2011). Цей критерій враховує 8 інтелектуальних доменів, які змінені при БА, складених у DSM-IV (Діагностично-статистичний посібник психічних розладів), та аналізує когнітивні зміни за допомогою нейропсихологічних тестів, таких як MMSE (Міні-психічне державне обстеження) (Folstein et al., 1975). Він також враховує експресію різних біомаркерів для отримання клінічного діагнозу можливого або ймовірного випадку АД. Щодо невропатологічної оцінки захворювання, яка проводитиметься посмертно, дотримуються критерії керівництва NIA-AA (Hyman et al., 2012).
Інтерес до пошуку ефективне лікування АД Останні роки це було надзвичайно актуальним (Ballard et al. 2011; Anand et al. 2014; Cummings et al. 2019). За даними клінічного дослідження.google, на сьогоднішній день проведено понад 2000 клінічних досліджень цього захворювання, з них понад 140 в Іспанії (з них 17 активних). З іншого боку, в Іспанському реєстрі клінічних випробувань (REec) під реєстраційними критеріями «хвороба Альцгеймера» з’являються 90 зареєстрованих досліджень, із них 55 завершено.
Препарати, які були протестовані або тестуються в клінічних випробуваннях АД, націлені на 5 ключових моментів, відомих на сьогоднішній день, що беруть участь у розвитку БА (Hung & Fu 2017; Moussa 2017; Cummings et al. 2019): рівні ацетилхоліну, бета- амілоїдні відкладення, фосфорилювання та накопичення тау, а також екситотоксичність та нейрозапальні процеси.
Між дозволені препарати Антихолінестеразні препарати донепезил, галантамін та ривастигмін використовуються для лікування БА; і блокатор глутаматергічної передачі мемантин (Thomas & Grossberg 2009). Останній із цих препаратів був затверджений FDA (Food and Drugs Administration) у 2003 р. Ці препарати мають паліативну дію, але не лікувальну дію на це захворювання; і жоден із випробуваних на сьогодні препарат не показав лікувального ефекту при АД, що свідчить про необхідність пошуку нових терапевтичних стратегій для лікування АД.
Препарат Файмерол
Білок FAIME було постульовано як можливу терапевтичну мішень для лікування АД завдяки його важливим функціям у центральній нервовій системі, його ролі в модуляції рівнів білка тау, зменшенню експресії FAIME у різних областях мозку у пацієнтів з АД та когнітивні покращення, що спостерігаються у моделях AD після їх надмірної експресії.
Тому було вирішено розробити пептидомиметик білка FAIME. Перевагою, яку надає використання пептидомиметичного препарату, є можливість зміни його біодоступності та фармакокінетики. Сполукою, отриманою в результаті багаторічних досліджень у цій галузі, був Файмерол. Безпека/токсичність та ефективність препарату була перевірена в доклінічних випробуваннях, дотримуючись керівних принципів належної виробничої практики та критеріїв, встановлених Міжнародною конференцією з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармацевтичних препаратів для людського використання (Міжнародна конференція з гармонізації 2009 ).
результати доклінічного дослідження показав ефективну та максимально переносиму дозу Фамеролу, його фармакодинаміку та фармакокінетику та підтвердив безпеку препарату для використання у клінічних випробуваннях; оскільки у досліджуваних організмів не спостерігається порушення функції дихання, серцево-судинної та нервової функцій.
Після схвалення доклінічного випробування компетентними органами розпочато клінічні випробування І фази (рандомізоване дослідження, паралельно із збільшенням дози препарату) з препаратом Файмерол. Ці випробування визначали безпеку та переносимість цього препарату шляхом встановлення терапевтичної дози (60 мг) та максимальної переносимої дози у людей (120 мг). На даний момент Файмерол, пептидомиметик білка FAIME, здатний перетинати ВВВ і застосовуватися перорально, представляється цікавим кандидатом для оцінки його ефективності при лікуванні БА.
2. Конспект протоколу клінічного випробування
2.1. Випробувальні цілі
Головна мета: оцінити ефективність фамеролу при двох дозах лікування хвороби Альцгеймера.
Вторинні цілі:
а) Підтвердити безпеку Фамімеролу у досліджуваних і
б) Визначити його фармакокінетичні параметри у досліджуваній популяції.
2.2. Пробний дизайн та опис
Це закрите, рандомізоване, контрольоване плацебо, потрійне сліпе, паралельне клінічне випробування фази II з аналізом, спрямованим на лікування; яка спрямована на оцінку ефективності та безпеки препарату Файмерол, що застосовується перорально протягом 50 тижнів, у пацієнтів з легким перебігом АТ у 3 експериментальних групах.
Моніторинг та оцінка ефекту терапевтичного втручання, перорального прийому Фаімеролу у двох потенційно безпечних дозах (60 та 12 мг), проводитимуться протягом 52 тижнів. Відповідні візити здійснюватимуться через 4, 16, 24 та 32 тижні після початку лікування та через 2 тижні після припинення лікування.
Досліджувані пацієнти будуть відібрані відповідно до критеріїв включення та виключення, які будуть описані далі, за попередньою інформованою згодою перед включенням у дослідження.
Учасники дослідження призначатимуться шляхом збалансованої рандомізації блоків до однієї з груп клінічного випробування, призначаючи відповідну кількість на основі критеріїв дослідження. Призначене лікування залишатиметься маскованим для учасника дослідження, дослідника та персоналу, призначеного для аналізу даних, за винятком випадків, коли для забезпечення добробуту досліджуваних потрібно розв’язування дослідження. Після проведення рандомізації буде проведено скринінговий візит, який включатиме магнітно-резонансну томографію (МРТ), біохімічний аналіз та групу когнітивних тестів.
Під час наступних візитів, через 4, 16, 24, 32 тижні після початку лікування, будуть проведені різні когнітивні тести за схемою на малюнку 1. Під час останнього відвідування, через 2 тижні після припинення лікування (тиждень 52), акумулятор когнітивних тестів (COWAT, тест на цифри, тест на розуміння слухання та тест на словесну плавність), оцінка біомаркерів у крові та лікворі та МРТ на кінець.
Про наявність побічних явищ/серйозних побічних явищ у учасників дослідження повідомлятимуть у будь-який час протягом дослідження, включаючи 50 тижнів лікування та 2 тижні після припинення лікування.
Рисунок 1. Загальна процедура клінічного випробування
2.3. Навчання населення
До складу досліджуваної групи входитимуть пацієнти обох статей у віці від 60 до 80 років, які відповідають критеріям відбору та не містять жодних попередньо встановлених критеріїв виключення. Обсяг вибірки становитиме 150 суб'єктів (50 на умову), а експериментальні групи будуть рандомізовані за допомогою збалансованих блоків до груп 60 мг Файмеролу, 120 мг Файмеролу та плацебо (50 пацієнтів на стан).
2.4. Критерії включення та виключення
Критерії включення:
Критерії виключення: