ОНОВИТИ ПУНКТИ

ДІЄТОТЕРАПІЯ ПРИ ВРУЧЕНИХ ПОМИЛКАХ МЕТАБОЛІЗМУ

ЛІКУВАННЯ ПОЖИВАННЯ ВРОДЖЕНИМИ ПОМИЛКАМИ МЕТАБОЛІЗМУ

Вероніка Корнехо Е.

Відділ генетики та метаболічних захворювань, INTA, Університет Чилі.

Ключові слова: фенілкетонурія, харчова терапія, ферментний дефект, токсичний метаболіт

Ключові слова: фенілкетонурія, харчова терапія, ферментний дефект, токсичний метаболіт

Вступ

Застосування програм скринінгу новонароджених розширило біохімічні та молекулярні знання про вроджені помилки метаболізму, виявивши більшу кількість патологій у перші дні життя, запобігаючи тим самим неврологічному погіршенню або смерті, які викликають ці патології. Однак його дослідження на безсимптомній стадії виявило нові виклики, що стоять перед медичною та дієтологічною терапією, оскільки більшість дієтичних методів лікування включають зменшення або усунення необхідних речовин (1).

Дієтотерапія при вроджених помилках метаболізму, які задовільно реагують на модифікацію дієти, полягає в корекції зміненого метаболічного шляху для відновлення метаболічного балансу. Залежно від ферментного дефекту було виділено 7 форм харчової терапії:


поживання

При інших патологіях обмеження субстрату не є ефективним саме по собі, як це відбувається при тирозинемії 1а або 1b типу. Ця помилка метаболізму тирозину зумовлена ​​відсутністю або частковим дефіцитом ферментів фумарилацетоацетази гідролази типу 1a та малелацетоацетату ізомерази типу 1b відповідно, створюючи накопичення метаболітів фумарилацетоацетату та малеацелацетату, агентів, що спричиняють пошкодження гепатореналу. Дієта з обмеженим вмістом фенілаланіну та тирозину (як при фенілкетонурії) не запобігає появі гепатокарциноми, тому необхідно вводити препарат 2 (2-нітро-4-трифторметилбензоїл) -1,3-циклогександіон (NTBC), який інгібує синтез сукцинілацетону органічної кислоти, уникаючи епізодів гострої порфірії, прогресування ураження печінки та синдрому Фанконі (4).

Класична галактоземія обумовлена ​​частковим або повним дефіцитом ферменту галактоза 1 фосфат уридилтрансферази, який метаболізує галактозу до глюкози. Це метаболічне блокування викликає накопичення галактози та фосфату галактози 1 у крові та тканинах. Характерними клінічними проявами цього захворювання є: жовтяниця, гепатомегалія та катаракта. Виключення з раціону молока (за винятком сої) та похідних (лактози, галактози, галактоліпідів, галактозидів тощо) змінює клінічну картину в гострий період, проте в довгостроковій перспективі результати не є оптимальними (табл. 2) ( 5).


2.- Доповнення продукту: це відбувається, коли речовина не синтезується після метаболічної блокади, що вимагає її доповнення, щоб уникнути її дефіциту. Прикладом є те, що відбувається при змінах циклу сечовини (дефіцит карбамілфосфатсинтетази, орнітінтраскармілаза, аргінін янтарна синтетаза), де аргінін синтезується в цьому циклі, але через ферментативний дефект будь-якого з них ця амінокислота не є важливою, вимагає його фармакологічних добавок (200 - 400 мг/кг/добу). Крім того, слід застосовувати дієту з обмеженим вмістом білків з високою біологічною цінністю (0,7-1,5 г/кг/день) та калорією (120-150 кал/кг/день) (6).

3. - Стимуляція метаболічного блоку: Зміни між виробництвом апоферменту та коферменту та/або коферменту покращуються за рахунок додавання коферменту або його попередника. Коли це вітамін, ми говоримо про вроджену помилку метаболізму, яка реагує на кофактор. Деякі коферменти не є вітамінами (Таблиця 3).


4. - Стимуляція альтернативного шляху: Гомоцистинурія утворюється внаслідок дефіциту ферменту цистатіоніну - (- синтетази або блокування його реметилювання. Основною метою лікування є зменшення накопичення метаболіту гомоцистеїну, пов’язаного з пошкодженням судин. тромбоемболічні ускладнення. 13% випадків позитивно реагують на мегадози піридоксину (від 250 до 750 мг/добу), не вимагаючи обмеження метіоніну. Більша кількість людей реагує на добавки з бетаїном (150 мг/кг/добу), що стимулює гомоцистеїн метилювання, реакція, що каталізується ферментом бетаїн - гомоцистеїнметилтрансфераза, досягнення нормалізації рівня гомоцистеїну в плазмі після прийому їжі (рисунок 1) (7).


Ізовалерил-ацидемія продукується дефектом гена, який кодує апофермент ізовалерил-КоА-дегідрогеназу, накопичуючи метаболіти, отримані з ізовалерил-КоА (вільна ізовалерианова кислота, 3-ОН-ізовалерианова кислота та N-ізовалерілгліцин), які викликають кетоацидоз, кома смерть дитини. Дієта з обмеженим вмістом лейцину (дієта, як при захворюванні сечового кленового сиропу), але переважно добавки з L-карнітином (100-200 мг/кг/добу) та/або гліцином (200–400 мг/кг/добу) запобігають накопиченню цих органічних речовин кислоти, оскільки ці речовини зв’язуються з ізовалериановою кислотою, утворюючи відповідно нетоксичні ізовалерил-карнітин або ізовалерил-гліцинові комплекси, запобігаючи метаболічним кислотам та неврологічним ускладненням.

Інший спосіб усунення токсичних метаболітів - використання карнітину. Основна роль цього аміну - транспортування довголанцюгових жирних кислот до мітохондрій для їх бета-окислення. Карнітин широко використовується в органічній ацидурії завдяки своїй здатності утворювати складні ефіри з різними органічними кислотами, що викликають ці патології (9,10). Він також застосовується при дефектах бета-окислення жирних кислот, особливо при дефіциті дегідрогенази жирних кислот з довгими ланцюгами, захворюванні, що характеризується епізодами гіпоглікемії, гіпокетонурії або гіпоцетонемії та метаболічного ацидозу. Проміжні метаболіти, такі як гексаноїл КоА та октаноїл КоА, видаляються утворенням ефірів з карнітином, відновлюючи рівень вільного коферменту А в мітохондріях (таблиця 4).


6.- Блокування виробництва субстрату. Адренолейкодистрофія - це пероксисомний розлад із частотою від 1: 20 000 до 1: 50 000 у загальній популяції. Він продукується мутаціями гена ABCD1, кодованого в довгому плечі Х-хромосоми, який кодує білок пероксисомної мембрани, що бере участь у імпорті дуже довголанцюгових жирних кислот у пероксисому (11). Доведено, що дієта з обмеженим вмістом жирних кислот з довгими ланцюгами не має ефекту, але в поєднанні з олеїновою кислотою рівень дуже довгих ланцюгів жирних кислот у крові знижується за рахунок запобігання синтезу жирних кислот C26: 0 у фібробластах. Ерусова кислота, яка була більш ефективною, ніж олеїнова кислота, не застосовувалася через її ерозійний вплив на слизову шлунка. Однак технологічні дослідження показали, що тригліцерид, модифікований двома молекулами олеїнової кислоти та однією з еруїнової, змусив токсичний ефект зникнути. З цієї причини був синтезований цей модифікований тригліцерид, названий маслом Лоренцо, який в даний час використовується терапевтично з різними результатами (11).

7.- Виправлення вторинного дисбалансу. При деяких вроджених помилках метаболізму сам метаболічний дефект спричиняє значні вторинні дефіцити ферментів. Прикладом цього є пропіонова та метилмалонова кислоти, які, накопичуючи пропіонову та метилмалонову кислоти в мітохондріях, пригнічують вторинні ферменти циклу сечовини та розщеплення гліцину, викликаючи гіперамонемію та гіпергліцинемію. Протягом гострого періоду необхідно різко відлущувати ці органічні кислоти, оскільки вони дуже нейротоксичні, і для цього застосовується гемофільтрація. Протягом хронічного періоду прийом L-карнітину (100 мг/кг/добу), дієта з обмеженим вмістом амінокислот метіоніну, треоніну, валіну та ізолейцину (вимагає обмеження білків з високою біологічною цінністю), доставка спеціального молока без цих 4 амінокислот йому вдається підтримувати клітинний гомеостаз і метаболічний баланс (12-14).

Довгостроковий моніторинг харчування: Після встановлення діагнозу розпочинається відповідна терапія шляхом систематичного і суворого контролю. Інститут харчування та харчових технологій (INTA), Університет Чилі, розробив програму моніторингу, що складається з мультидисциплінарної групи, яка включає:

    Клінічна оцінка. Це робиться раз на місяць у немовлят та дошкільнят. У дітей старшого віку 2 - 4 рази на рік. Мета - виявити ознаки дефіциту, інфекційні картини, оцінити ріст і розвиток.

Харчова оцінка. На момент постановки діагнозу його проводять кожні 15 днів, потім раз на місяць. Це дозволяє проводити всі коригування поживних речовин відповідно до стандартних стандартів, призначати спеціальні молочні суміші для патології, оцінювати та коригувати накопичений субстрат відповідно до показників крові, виявляти дефіцит або надлишок поживних речовин. Навчання харчуванню батьків та дітей є важливим для досягнення належного дотримання та успіху дієтичного лікування. Оцініть стан харчування та потреби в поживних речовинах відповідно до антропометричних параметрів, віку та стану здоров’я.

Біохімічна оцінка. Мінімальна частота - раз на місяць. Рівень амінокислот та/або їх метаболітів визначається аналізом амінокислот, органічних кислот, ацилкарнітинів. Через природні обмеження їжі необхідно проводити рутинні тести один-два рази на рік (CBC, сироваткові білки, мікроелементи).

Психологічна оцінка. Психометричні вимірювання мають важливе значення, оскільки запобігають неврологічні пошкодження. Ці оцінки проводяться через 6, 12, 18, 24, 36 місяців, потім раз на рік. Тест Бейлі застосовується у дітей молодше 36 місяців, а тест Стенфорда-Біне - у дітей старшого віку.

  • Неврологічна оцінка. Це робиться кожні два місяці протягом перших 2 років, а потім 1 або 2 рази на рік. Оцінюється психомоторний розвиток, виявляються можливі недоліки та надаються інструменти для застосування стимуляції.

    • Бібліографія

    1. Леві, Н, Харчова терапія при вроджених помилках метаболізму. В: Лікування генетичних захворювань. Ред. Деснік Р, видавництво Черчілля Лівінгстона, Нью-Йорк, Лондон, 1991, стор. 1-22 [Посилання]

    два. Вільясана, D, Батлер, IJ, Williams, JC, Roongta, SM, Неврологічне погіршення стану у дорослої фенілкетонурії, J Inherit Metab Dis 1989: 12, 451-457.

    3. Корнехо, В., Харчове лікування при деяких вроджених помилках метаболізму. В: Діалоги в педіатрії XII, Під ред. Meneghello J, Редакція Mediterráneo, Сантьяго, Чилі, 1997: с. 97-21. [Посилання]

    Чотири. Холм, Е, Ліндштедт, С. Тирозинемія типу I та NTBC. "J Inherit Metab Dis. 1998 21 (5): 707-517. [Посилання]

    5. Фаннінг, А. Дієтичне лікування галактоземії та інших спадкових порушень вуглеводного обміну. Top Clin Nut 1987; 2 (3): 64 - 75. [Посилання]

    6. Леонард Дж. Харчове управління порушеннями циклу сечовини. J Pediatr 2001; 138: S40-S45. [Посилання]

    7. Smolin, LA, Benevenga, NJ, Berlow, S. Використання бетаїну для лікування гомоцистинурії. J Pediatr 1981: 99: 467-468. [Посилання]

    8. Вольф, JA, Кулович, S, Yu, AL. Ефективність бензоату у лікуванні судом при некетотичній гіпергліцинемії. Am J Dis Child 1986: 140: 596-598. [Посилання]

    9. Baumgarten, E, Viardot, C. Довготривале спостереження за 77 пацієнтами з ізольованою метилмалоновою ацидемією. J Inherit Metab Dis 1995: 18: 138-142. [Посилання]

    10. Superti-Furga, A, Hoffmann, G. Глутарова ацидурія I типу (дефіцит глутарил-КоА-дегідрогенази): досягнення та питання без відповіді. Доповідь з міжнародної зустрічі. Euro J Pediat 1997: 156: 821-828. [Посилання]

    одинадцять. Whitcomb, RW, Linehan, W, Knazek, R, "Вплив довголанцюгових насичених жирних кислот на мікровязкість мембрани та реакцію адренокортикотропіну на адренокортикальні клітини людини in vitro. J Clin Invest 1988: 81: 185-89.

    12. WalterJH, Wraith JE. Лікування: сучасний стан та нові тенденції, глава 5, при вроджених метаболічних захворюваннях. Діагностика та лікування. Видання: Fernándes J, Saudubray M, Van den Berghe G. Редакційна редакція Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2000, pp. 75-84. [Посилання]

    13. Sanjurjo P, Aquino L. Харчування та метаболічні помилки. У діагностиці та лікуванні спадкових метаболічних захворювань. Eds Sanjurjo P, Baldellou A. Редакція: Ergón SA, Madrid, 2001: pp. 102-110. [Посилання]

    14. Акоста П. Яннічеллі С. Протоколи підтримки харчування, 4-е редагування, Відділ продуктів Росса, Коламбус, Огайо, США, 2001. [Посилання]

    Адресна кореспонденція:

    Весь вміст цього журналу, за винятком випадків, коли зазначено інше, ліцензовано за ліцензією Creative Commons Attribution

    La Concepción # 81 - Офіс 1307 - Провіденсія

    Тел./Факс: (56-2) 2236 9128


    [email protected]