Рекомендую публікацію до академічної пам’ятки студенту-магістранту мого батька Гюлі Сегеді.
У цьому огляді розглядається розвиток вторинного атеросклерозу та серцево-судинної хвороби, пов’язаних із хронічними запальними станами, його раннє виявлення, профілактика та варіанти лікування. Будь-який лікар, який лікує пацієнтів, повинен постійно знаходитись на шляху догляду за такими пацієнтами, оскільки хвороба на серцево-судинну хворобу може призвести до смерті як при артриті, так і при аутоімунних порушеннях тканин.
Визначення та епідеміологія запального атеросклерозу та серцево-судинної хвороби
Класичний атеросклероз, який все частіше зустрічається зі старінням і часто зустрічається серед середньої популяції, не асоціюється із запаленням низького ступеня, про що також свідчить низькоциркулюючий С-реактивний білок (СРБ). (Відомо, що CRP є незалежним фактором ризику серцево-судинної хвороби, подібний до клітин крові.) На відміну від цього, запалення високого ступеня, яке пов’язане зі значним рівнем CRP при артриті, впливає на серцеву систему.
У дослідженні COMORA, в якому брали участь сімнадцять країн, CV виявлено у 6% з 4600 пацієнтів з РА (Dougados et al., 2014). Така ж частка становила 10–17% в інших великих базах даних про здоров’я. Загальний рівень смертності (СМР) хворих на РА втричі перевищує середню чисельність населення, і, як ми бачили, хвороби на СС складають 25–50% смертності. Артрит у II. Він несе ризик серцево-судинних захворювань того самого масштабу, що і діабет 2 типу, і на додаток до серцево-судинної хвороби ризик інсульту та периферичної кропив'янки також вищий. На жаль, незважаючи на знання про все це, на основі недавніх великих європейських опитувань, незалежно від того, наскільки рано виявляли та лікували артрит, смертність від серцево-судинних захворювань істотно не зменшилась за останній тиждень. Однією з причин цього є те, що системне запалення як незалежний фактор ризику ще не визнано медичною спільнотою в цілому. Крім того, хоча багато людей у середній популяції проводять скринінг СР, потреба в ньому ще не поширена в популяції ревматологічних та аутоімунних пацієнтів. Окрім кількох міжнародних рекомендацій, ми не маємо конкретних внутрішніх рекомендацій з цього приводу (Peters et al., 2010).
Роль аутоімунних запальних факторів у розвитку прискореного атеросклерозу
Генетично-kцrnyezet-autoimmunitбs "Бермудський hбromszцgйnek" jelentхsйge akcelerбlt ateroszklerуzis elindнtбsбban • krуnikus аутоімунний gyulladбsos betegsйgek kialakulбsбra, elindulбsбra бltalбban jellemzх генетична meghatбrozottsбg kьlsх kцrnyezeti-йletmуdi tйnyezхk йs kivбltott ці повідомлення цих людей autoimmunitбs "Бермудський hбromszцge". Потім це призводить до запалення та пошкодження тканин. Цього принципу можна дотримуватися при аутоімунно-запальних ревматологічних станах, а також при атеросклерозі (Szekanecz et al., 2010).
Серед факторів навколишнього середовища ми повинні зупинитися на патологічній ролі інфекцій. І артрит, і атеросклероз були пов’язані з різними мікроорганізмами (наприклад, кишкова паличка, протей, мікобактерії, хламідії, вірус Епштейна-Барра, парвовірус тощо). Мікробна флора та зміни кишечника можуть зіграти певну роль у розвитку як запальних ревматологічних станів, так і серцево-судинної хвороби. У недавньому дослідженні хворим на РА та не-РА з ІХС було проведено 31 бактеріальну філотипічну ДНК в додатковому відділі стінки артерії. Серед різних видів М. oryzae продемонстрував багаторазову підвищену експресію стінки f у хворих на РА порівняно з не-РА, але контролями рівня захворюваності на СС. Експерименти in vitro показали, що M. oryzae здатний стимулювати запальні процеси. Ми зупинимось на ролі пародонтиту в артритах та атеросклерозі. Однак ми вже вказуємо, що бактерія P. gingivalis, що росте в мішечках навколо кореня зуба як інфекційний фактор зовнішнього середовища, також відіграє ключову роль у розвитку запальної ревматології та судинної патології (Sz.).
Серед інших факторів навколишнього середовища, куріння, як ми побачимо, можна вважати як традиційним, так і запальним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, тому, через його високу важливість, ми присвятимо окремій главі обговорення. На відміну від цього, ми згадуємо коротке вживання алкоголю. Незважаючи на те, що існує багато невирішених питань, видається визнаним, що, наприклад, червоне вино, особливо його компоненти антиоксидантної активності (наприклад, ресвератрол), може зменшити ризик атеросклерозу і, отже, серцево-судинної хвороби. Крім того, помірне споживання алкоголю (включаючи інші види напоїв, крім вина), як правило, схильне до розвитку РА. На додаток до низького споживання алкоголю, у генетично схильних осіб також зменшилося вироблення аутоантитіл, аутоімунітет та артрит. У першому центральноєвропейському дослідженні угорські пацієнти зуміли це підтримати самі (Besenyei et al., 2011).
Аутоімунне запалення, ініційоване вищезазначеними ініціюючими факторами, та прискорений атеросклероз є активними учасниками різних (запальних) типів клітин. (Фігура 1). Ендотелій, що вистилає стінку вимені, є активним учасником, оскільки він взаємодіє з іншими клітинами та виробляє медіатори запалення. (Малюнок 2). Т- і В-лімфоцити також є важливими суб'єктами. Серед різних типів Т-клітин ви. допоміжні Т-клітини, з яких клітини TH1 і TH17 відіграють ключову роль. В-клітини беруть участь у виробленні вже згаданих аутоантитіл (РФ, АСРА). Тканинні макрофаги (великі сільські клітини) продукують ряд важливих запальних цитокінів (наприклад, TNF-α, IL-1, IL-6), а атеросклероз кишечника утворює пінисті клітини. (Фігура 1).
Взаємозв’язок між запальними білими кров’яними клітинами та ендотеліальними клітинами зовнішньої стінки також важливий при артриті та атеросклерозі. У цих взаємодіях. беруть участь молекули клітинної адгезії (КАМ). Найважливіші (наприклад, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, Р-селектин, CD44) є медіаторами клітинно-клітинних зв'язків і беруть участь у зв'язуванні клітин з білками тканинного матриксу через клітинну адгезію та міграцію, що є опосередковані та основні механізми атеросклерозу. Підвищений рівень крові в циркулюючій (розчинній) САМ асоціюється із запальною активністю при РА, а також із ризиком розвитку ІМ (Фігура 1).
Медіатори запалення (цитокіни, хемокіни, протеази) також є важливими факторами розвитку атеросклерозу, пов’язаного з артритом. Також згадується фактор запалення пухлини запального типу α (TNF-α), інтерлейкін 1 (IL-1), IL-6, IL-17. Вони продукуються макрофагами запалення та вимені, Т-клітинами. Ці клітини та цитокіни були виявлені нами самими в атеросклеротичній стінці аневризм аорти. TNF-α та IL-6 корелюють із ризиком серцево-судинних захворювань і є провісниками майбутньої гострої серцево-судинної події. IL-6 індукує вироблення СРБ у печінці, і, як ми бачили, високий рівень СРБ, характерного системного запального фактора, є серйозним, незалежним фактором ризику розвитку СС. Серед хемокінів, що беруть участь у залученні запальних клітин (хемотаксис), CCL2/MCP-1 (моноцит/макрофаг хамотаксичний білок), CXCL12/SDF-1 та CX3CL1/фракталкін також відіграють важливу роль у патогенезі РА. Матричні ферменти, що руйнують білок (протеази), що виробляються в запалених тканинах та в атеросклеротичній стінці простору, сприяють поширенню запалення та дестабілізації артеріального нальоту. Кілька матричних металопротеїназ (MMP-3, MMP-9, MMP-13) та ъn. Протеаза ADAMTS бере участь у пошкодженні стінки. Нарешті, значна жирова тканина не є пасивною в
«Спостерігач» процесів. Рід медіаторів запалення, I. виробляє адипокіни. Ці медіатори (наприклад, лептин, резистин, хемерин) надмірно продукуються під час запалення, беруть участь в активації клітин, пошкодженні тканин і є важливими факторами у 2016 році, а також при атеросклерозі та атеросклерозі. (Фігура 1).
Традиційні фактори ризику CV
в патогенезі запального атеросклерозу
У хворих на аутоімунний артрит також є традиційні фактори ризику, хоча, як ми побачимо, в деяких випадках виникає парадоксальна ситуація. На основі недавнього метааналізу, ризик серцево-судинної хвороби у пацієнтів із РА асоціюється з гіпертонією (відносний ризик, RR 1,84); з діабетом 2 типу (RR 1,89), курінням (RR 1,50), ожирінням (RR 1,16) та гіперхолестеринемією (RR 1,73) (Kerekes et al., 2014) (Таблиця 1).
Що стосується лікування ожиріння, що цікаво, артрити та аутоімунні пацієнти характеризуються "парадоксом тіла". Через системне запалення ці захворювання характеризуються підвищеним катаболізмом, тому пацієнти худі. Класична назва TNF-α, більш важливого запального цитокіна, про який вже згадувалося, була подвійною, оскільки першовідкривачі виявили, що індукція ваги у тварин відбувається не через ожиріння, а, скоріше, від "ревматоїдної кахексії". . Тіло характеризується зменшенням м’язової маси та підвищеним ожирінням живота. В результаті лікування, коли запалення зменшується, пацієнти починають набирати вагу. У цих пацієнтів худість може бути проблемою, і дотримання лікування є хорошим знаком (не надмірне ожиріння!).
Що стосується волокон крові, то пацієнти з низьким рівнем холестерину (ТК), ЛПНЩ і тригліцеридів через катаболізм також низькі. Суть цього "ліпідного парадоксу" полягає в тому, що існує зворотна кореляція між ліпідами та СРБ, високим запальним СРБ та низьким рівнем ліпідів. Під час лікування рівень СРБ та ТК, ХС ЛПНЩ підвищуються. На додаток до лікування основного аутоімунного запального захворювання, підвищення рівня ліпідів, яке лікуючий лікар може вважати патологічним, фактично є показником ефективності терапії. Тому на практиці слід вимірювати масу тіла та ліпіди, коли запальна активність захворювання нижча, тобто, як ми побачимо, першим кроком є зменшення запальної активності, а потім корекція метаболічних параметрів. Нарешті, при артритах можна спостерігати інсулінорезистентність та підвищений ризик діабету, тому слід контролювати підтримку глюкози (Kerekes et al., 2014).
Визначення ризику CV,
діагностичні завдання у ревматологічних хворих
У середній популяції для оцінки ризику виникнення технічної резюме використано ряд бальних систем, які зазвичай включають стать, вік, куріння та жири в крові. Найвідоміші з них - SCORE, який широко використовується в Європі (включаючи Угорщину), показник ризику Фремінґема (FRS) та показник ризику Рейнольдса (RRS), який широко поширений у США, та QR, який нещодавно був використовується у Великобританії. Останній, британський QRISK2, також містить РА як фактор ризику. У випадку з трьома іншими методами, EULAR (Європейська ліга проти ревматизму, Європейська ліга ревматизму), отримані значення ризику слід помножити на 1,5, якщо є принаймні один рік передозування, серопозитивного запального захворювання. Загалом, між цими чотирма методами мало різниці, але приклад QRISK2 вказує на те, що хронічне запалення, як умовний фактор ризику, може перерости в суспільну свідомість, і у таких пацієнтів ризик серцево-судинних захворювань., 2010).
Патофізіологічні аномалії атеросклерозу та васкулопатії можуть (і повинні) супроводжуватися неінвазивними методами ультразвукової візуалізації. Оскільки це головним чином область кардіології та ангіології, ми лише коротко про це згадаємо тут. Доклінічні відмінності значно випереджають клінічну подію CV. Ендотеліальна дисфункція розвивається найраніше, як вимірюється шляхом вимірювання опосередкованого потоком брахіального судинного розширення (ящур) артерії. Товщина інтима-серединної артерії сонної артерії (cIMT) та наявність бляшок вже вказують на розвиток атеросклерозу. Під час процесу артеріальна стінка розвиває жорсткість, що вказується на швидкість поширення імпульсної хвилі (ШІН). Ці прилади для візуалізації вимагають серйозної практики, але за допомогою цих методів відхилення в судинній системі можна виявити на ранній стадії (Kerekes et al., 2012).
Найбільшою проблемою є лабораторні біомаркери, оскільки, як ми вже бачили, у крові можна виявити ряд молекул клітинної поверхні та медіаторів. Однак у нас немає жодних лабораторних маркерів, які є “золотим стандартом”. На додаток до вже згаданих обов'язкових лабораторних досліджень (ліпідний профіль, рівень цукру в крові, СРБ), підхід «мультибіомаркери» може бути майбутнім при ідентифікації кількох важливих маркерів за зразком крові. Замість окремих значень ліпідів пари коефіцієнтів (наприклад, атерогенний індекс - HDL-C/TC, співвідношення аполіпопротеїну B/аполіпопротеїну A) мають сильніші прогнозні значення. Просідання клітин крові (We) все ще має важливе значення, оскільки воно дешевше, ніж CRP, і, схоже, тісно пов’язане з ризиком довгострокової серцево-судинної хвороби. В недавньому великому дослідженні LDL-C, HDL-C, We та CRP разом дали дуже хорошу оцінку ризику. Біомаркери, що використовуються в кардіології, надмірно виробляються при серцевій недостатності. Передсердний натрійуретичний пептид (NT-proBNP) і тропонін міокарда (cTn), характерні для інфаркту міокарда, вищі при РА, обидва маркери добре корелюють з активністю захворювання, ризиком серцево-судинної хвороби та смертністю.
Традиційна профілактика CV,
протиревматична терапія
та кореляція ризику CV
Через підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань введення традиційних судинно-протекторних засобів, тобто аспірину, антигіпертензивних препаратів (статинів) або, можливо, інгібіторів АПФ, є виправданим. Окрім гіполіпідемічного ефекту, статини також мають імуномодулюючу дію (наприклад, цитокіни, комплемент), зменшують СРБ та покращують функцію ендотелію. У зв'язку з цим найбільшим дослідженням було дослідження TARA (Випробування аторвастатину при РА), яке зменшило СРБ та активність захворювань у пацієнтів із РА, які отримували статини. (Таблиця 2).
З ревматологічної точки зору, можливо, ще важливіше, чи мають ревматологічні препарати сприятливий чи навіть згубний вплив на судинну систему. У цьому відношенні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) та низьких доз кортикостероїдів (КС) подвійні: вони також можуть зменшити ризик серцево-судинної хвороби за рахунок зменшення запальної активності. Недавні мета-аналізи свідчать про те, що контроль запалення може мати сприятливий CV ефект. Ефекти та побічні ефекти НПЗЗ та КС слід оцінювати по-різному у пацієнтів із запаленням та середньої популяції. Однак загалом рекомендується застосовувати ці препарати якомога коротше і з найнижчою ефективною дозою. У випадку з КС встановлено межу дози (8 мг метилпреднізолону/добу), нижче якої не очікується суттєво підвищений ризик серцево-судинних захворювань.
Окрім ліків, зростає кількість доказів про корисність немедикаментозних процедур, особливо фізіотерапії та фізичних вправ. При РА одна аеробна вправа покращувала ендотеліальну функцію та серцево-дихальний стан, а при Бехтереві - функціональний стан судин.
Практична рекомендація EULAR
Європейський комітет з ревматизму (EULAR) вперше опублікував свої рекомендації в 2010 р. Та ін., 2010 р.) (Таблиця 2). Крім того, низка національних (англійська, іспанська, канадська, французька, ізраїльська) рекомендацій детально розглядають першочергове значення контролю запалення, оцінки ризику серцево-судинних захворювань та профілактики грипу, факторів ризику, асциту та сліпоти.
Ключові слова: артрит, атеросклероз, серцево-судинні захворювання, фактор ризику, біологічна терапія, хронічне запалення
Besenyei Tнmea - Gyetvai A. - Szabo Z. et al. (2011): Асоціації епітопу, спільного з HLA, антицитрулінованих пептидних антитіл та факторів, пов’язаних із способом життя, у пацієнтів Угорщини з ревматоїдним артритом: дані першої когорти Центрально-Східної Європи. Суглобовий кістковий хребет. 78, 6, 652-653. DOI: 10.1016/j.jbspin.2011.05.018
Дугадас, Максим - Субрієр, М. - Антонес, А. та ін. (2014): Поширеність супутніх захворювань при ревматоїдному артриті та оцінка їх моніторингу: результати міжнародного поперечного дослідження (COMORA). Енн Реум Дис. 73, 62-68. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204223 • WEBCНM
Гарріс, Едвард Д. Молодший (1986): Патогенез ревматоїдного артриту. Американський медичний журнал. 80, 4–10. DOI: 10.1016/0002-9343 (86) 90072-0
Дьєрдь Керекеш - Нурмохамед, М. Т. - Гонсалес-Гей, М. А. та співавт. (2014): Ревматоїдний артрит та метаболічний синдром. Ревматологія природного огляду. 10, 691-696. doi: 10.1038/nrrheum.2014.121
Gyekrgy Kerekes - P. Soltйsz - Nurmohamed, M.T. та ін (2012): Затверджені методи оцінки субклінічного атеросклерозу в ревматології. Ревматологія природного огляду. 8, 4, 224–234. doi: 10.1038/nrrheum.2012.16
Клареског, Ларс - Падюков, Л. - Лоренцен, Дж. Та ін. (2006): Механізми захворювання: генетична сприйнятливість та екологічні фактори розвитку ревматоїдного артриту. Клінічна практика природи Ревматологія. 2, 8, 425–433. DOI: 10.1038/ncprheum0249 • WEBCНM
Педерсен, Мерете - Якобсен, С. - Кларлунд, М. та ін. (2006): Фактори ризику для навколишнього середовища різняться між ревматоїдним артритом з і без аутоантитіл проти циклічних цитрулінованих пептидів. Дослідження та терапія артриту. 8, 4, R133. DOI: 10.1186/ar2022 • WEBCНM
Петерс, М [айк] Дж. Л. - Сіммонс, Д. П. - Маккері, Д. та ін. (2010): Рекомендації EULAR на основі фактичних даних щодо управління серцево-судинними ризиками у пацієнтів з ревматоїдним артритом та іншими формами запального артриту. Літопис ревматичних хвороб. 69, 2, 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696 • WEBCНM
Росс, Рассел (1999): Атеросклероз - запальна хвороба. The New England Journal of Medicine. 340, 115–26. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207 • WEBCНM
Шоенфельд, Єгуда - Герлі, Р. - Дорія, А. та ін. (2005): Прискорений атеросклероз при аутоімунних ревматичних захворюваннях. Тираж. 112, 21, 3337–3347. DOI: 10.1161/ЦИКУЛЯЦІЯAHA.104.507996 • WEBCНM
Soltйsz Pál - Prohászka Z. - Fьst G. et al. (2007): Аутоімунні характеристики васкулопатій. Медичний тижневик. 148, 13, Додаток 1, 53–57. doi 10.1556/OH.2007.28036
Szekanecz Йva - Szыcs G. - Kiss E. та ін. (2008) Частота вторинних злоякісних утворень при ревматоїдному артриті. Lege Artis Medicinae. 18, 886–892. • WEBCНM
Золтан Секанеч (2012): Аутоімунні захворювання та кістки. В: Іштван Лакатос Іштван Такач (ред.): Хвороби кісткового метаболізму. Земмельвейс, Будапешт, 429–442.
Золтан Секанеч (2013): Пацієнти з хронічним запаленням рано вмирають. Медичний огляд. 20, 4–9. • WEBCНM
Золтан Секанеч - Г. Керекеш - Е. та ін. (2016a): Аутоімунний атеросклероз у 3D: як він розвивається, як діагностувати та що робити. Autoimmun Rev Epub 2016 12 березня. Doi: 10.1016/j.autrev.2016. 03.014.
Szekanecz Zoltá - Kerekes G. - Kardos Z. et al. (2016b): Механізми запального атеросклерозу при ревматоїдному артриті. Поточні огляди імунології. 12, 32–46.
Szekanecz Zoltán - Soltész P. - Kerekes Gy. Et al. (2010): Прискорений атеросклероз та васкулопатія при аутоімунно-ревматологічних захворюваннях. Імунологічний огляд. II, 2, 4–14.