Резюме
Порушення гемокоагуляції обов’язково супроводжують
важкі системні інфекції, які все ще мають несприятливий прогноз. Наявність дифузних симптомів кровотечі на шкірі (purpura fulminans) свідчить про порушення антикоагулянтної системи білка С з подальшими тромботичними ускладненнями, особливо при мікроциркуляції. Заміна протеїну С, яка використовується для лікування вродженої недостатності, стала актуальною навіть при набутому дефіциті під час сепсису, що призвело до повторного введення дітям із обнадійливими результатами. Автори застосовували цепротин у 3 дітей із менінгококовим септичним шоком та пульпурою фульмінанів. Під час заміщення вони не відчували жодних побічних ефектів або ускладнень кровотечі. Один пацієнт вижив із повним одужанням, два пацієнти вийшли, один з них мав незмірну концентрацію білка С. У двох пацієнтів фізіологічні концентрації білка С та поступове регулювання параметрів гемокоагуляції досягалися шляхом заміщення.
Ключові слова: сепсис - білок С - гемокоагуляція.
Лек Обз, 60, 2011, вип. 1, с. 46 - 50

горизонт

  • Дарина БУЗАССЬОВА, Рудольф РІДЕЛ, Моніка ГРЕШКОВА, Маріан ХАРГАШ, Тібор ШАГАТ, Соня ДРОБНА
  • Цепротин у лікуванні сепсису у дітей
  • Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 46 - 50

Резюме
Серйозні системні інфекції з поганим прогнозом обов'язково супроводжуються порушеннями стану гемокоагуляції. Наявність дифузних геморагічних ознак на шкірі (purpura fulminans) сигналізує про розлад антикоагулянтної системи білка С з подальшими тромботичними ускладненнями, локалізованими переважно в мікроциркуляції. Заміна протеїну С, який використовується для лікування вродженого дефіциту білка С, стала сучасною також для лікування набутого ним дефіциту при сепсисі, а введення його педіатричним пацієнтам привело до багатообіцяючих результатів. Автори використовували білок С для лікування трьох дітей із менінгококовим септичним шоком та пульпурою фульмінанів. Під час введення білка С не спостерігалося побічних ефектів, а також ускладнень кровотечі. Один пацієнт вижив із повним одужанням, двоє пацієнтів, включаючи пацієнта з нульовою концентрацією білка С, померли. Нормальні значення білка С з подальшою поступовою нормалізацією параметрів згортання були досягнуті після його введення у двох пацієнтів.
Ключові слова: сепсис, білок С, гемокоагуляція
Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 46 - 50

Важкий сепсис, що характеризується системною запальною реакцією, гіпоперфузією та поліорганною дисфункцією, завжди пов’язаний із порушеннями згортання, найчастіше дисемінованим внутрішньосудинним згортанням. Взаємозв'язок між запаленням і попередньою коагуляцією відбувається у формі замкненого кола - вони посилюють один одного: запальні цитокіни активізують коагуляцію, пригнічують фібриноліз та антикоагулянтні фактори, тромбін стимулює запальну реакцію, активуючи лейкоцити та ендотелій. У цих процесах білок С разом з антитромбіном та інгібітором тканинного фактора є однією з найбільш ефективних систем гальмування та регуляції гемостазу. Він працює разом з білком S і тромбомодуліном. Система білка С втручається в патомеханізми сепсису дуже комплексно: на додаток до антикоагулянтного ефекту (інактивуючи фактори плазми FVIIIa та FVa регулює вироблення тромбіну) також і профібринолітичний ефект (шляхом зв’язування з інгібітором активатора плазміногену PAI-1), його здатність модулювати анти -запальна реакція та. Зв’язуючись з ендотеліальним рецептором, білок С впливає на експресію генів і блокує транслокацію ядерного фактора NFβ, який є важливим для синтезу прозапальних цитокінів та молекул адгезії (6, 8).

Концентрація білка С в плазмі становить 4-5 г/мл, біологічний період напіввиведення за фізіологічних умов становить 6-8 годин. Концентрація білка С залежить від декількох факторів - від синтезу (особливо в печінці), від його активації на поверхні ендотелію шляхом зв’язування з ендотеліальним рецептором білка С, від його інактивації ферментами плазми та розкладання протеолітичними ферментами, що вивільняються з активованих лейкоцитів . У разі активації коагуляції (наприклад, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція) її біологічний період напіввиведення значно скорочується (навіть приблизно до 20 хвилин), спостерігається набутий дефіцит білка С, який бере участь в ішемії до некрозу тканин та органів шляхом дифузна мікроциркуляція на шкірі з класичним зображенням purpura fulminans, як ми це знаємо при вродженому дефіциті. Низькі концентрації білка С виявлені у важких станах, що загрожують життю, незалежно від віку, сепсису мікробіологічного агента, наявності шоку та ступеня гіперкоагуляції (1, 7, 8, 11).

Метою нашого звіту є вказати на можливості корекції порушень гемокоагуляції у випадках важкого сепсису у дітей. У нашій клініці протягом року ми вводили білок С 3 пацієнтам із набутим дефіцитом білка С. Усі вони мали перегорну інфекцію із септичним шоком та клінічними проявами пурпурових фульмінанів. Доведеним збудником був менінгіт Neisseria, серотип B.

Раніше здоровий 6-річний хлопчик був госпіталізований після нетривалого попереднього захворювання, яке тривало близько 12 годин. Увечері у нього були тремтіння, блювота, лихоманка до 40 ° C, яка спала після жарознижуючого лікування. Вранці мати помітила висип по всьому тілу. Під час огляду дільничним педіатром розвивається розлад свідомості, тому РЗП було терміново доставлено до водозбірної лікарні. Під час огляду у хлопчика було порушення свідомості (сопор до коми), тахікардія, артеріальна гіпотензія, знаходження аскультації в легенях свідчили про набряк легенів. Контрольований рівень satO2 становив 60%, спостерігались дифузні симптоми кровотечі на шкірі всього тіла. Після забезпечення венозного доступу розпочали об’ємну реанімацію та інотропну підтримку (дофамін + норадреналін), пацієнта інтубували та провітрювали 100% киснем. Після забору біологічного матеріалу (включаючи посів крові та ліквору) для лабораторного дослідження було проведено емпіричне лікування антибіотиками (клафоран, PNC) та кортикоїди. Хлопчика доставили авіалінією до нашої клініки. Незважаючи на комплексну реанімаційну допомогу, важкий септичний шок зберігався при надходженні під час транспортування (ректальна гіпотермія 34,5 ° C, артеріальна гіпотензія 55/31 мм рт. Ст., SatO2 65-80%), клінічні ознаки набряку легенів, прогресування петехій та злиття суфузій.

Лабораторні результати підтвердили інфікування (СРБ 76,5 ммоль/л, РСТ 584,93 нг/мл), порушення внутрішнього середовища (важкий комбінований метаболічний та респіраторний ацидоз з рН 7,13 та лактату 7,38 ммоль/л). Аналіз крові мав помірну анемію (Hb 97 г/л), важку тромбоцитопенію (38 х 103/л) та стан гіпокоагуляції (INR 3,19, AT 47,8%, D-димер 7460 нг/мл). На вході рентген. легені - зображення інтерстиціального набряку. Розрахований прогноз смертності за оцінкою PRISM становив 59,7% (25 bb.).

Ми продовжували реанімаційну допомогу - інотропну підтримку комбінацією катехоламінів, контрольованою вентиляцією, регулюванням внутрішнього середовища та гемокоагуляції тощо. Тим не менше, нестабільність кровообігу зберігалася при повторній асистолії та реанімації, з відновленням кровообігу протягом 5 хв. Значення білка С становили лише 15% від еталонних значень. Тому протягом 24 годин після прийому ми доповнили лікування інактивованим білком С (Ceprotin, Baxter AG). При критичному початковому значенні спочатку вводили 100 МО/кг, а потім 3 додаткові дози 75 МО/кг протягом 6 год. Вже після першого застосування значення білка С перевищувало верхню контрольну межу і знаходилось у межах відповідних віку референтних значень протягом усього заміщення. Після заміщення значення білка С дещо знизилося, але залишалося вище рекомендованого значення 25% (графік 1).

  • Графік 1. Зміни концентрації білка С після введення цепротину
  • Графік 1. Зміни рівня білка С після заміни цепротину

У таблиці 1 узагальнено деякі параметри, що контролюються під час госпіталізації. Цікаво підтвердити споживання ендогенного білка S після введення інактивованого білка С. Вже після 2-ї дози білка С стан пацієнта значно покращився, через 24 години лікування стабілізація стабілізувалась, катехоламіни поступово припиняли. У спинномозковій рідині був виявлений менінгіт Neisseria, серотип B. На шостий день госпіталізації пацієнта екстубували, а шкірні прояви кровотечі швидко коректували. Негативний результат у лікворі на 8 день лікування підтвердив контроль над інфекцією. Правосторонній геміпарез зберігався при неврологічній знахідці, контрольна КТ була без патологічної знахідки. 13-го дня хлопчика можна було перевезти з подальшим лікуванням у стадії реконвалесценції в інфекційне відділення відділення лікарні. Через 7 тижнів пацієнта виписали на домашню допомогу.

  • Таблиця 1. Вибрані лабораторні параметри
  • Таблиця 1. Вибір лабораторних параметрів

П'ятимісячне немовля, яке спостерігалося за дискретною формою вродженого стридору гортані та гіпотонії, увечері спало, відмовляючись пити, а невелике підвищення температури супроводжувалося рідким стільцем. Мати подала Паралена, дитина заснула. Вранці дитина була апатичною, мати помітила синці на шкірі під час переодягання. Під час подальшого обстеження на ЛСПП у дитини був нежиттєвий стан, гіпотермія, периферичний пульс нематеріальний, брадикардія, задишка, на шкірі були численні петехії та залишки. Почалася серцево-легенева реанімація, переклад до нашої клініки. Тромбоцитопенія (23 x 103/л), важка коагулопатія (INR 3,25, Quick 18,7%, aPTT не вимірюється, фібриноген 0,4 г/л, AT III 35,2%, D-димер 8027) переважають у початкових лабораторних дослідженнях.? Г/л, білок С не піддається вимірюванню, білок S 31,3%), порушення внутрішнього середовища з важким поєднаним метаболічним та респіраторним ацидозом (рН 6,95, лактату 10,98 ммоль/л), важкою гіпоглікемією (1,1 ммоль/л), СРБ 76,5 ммоль/л. Візуалізація підтвердила праву паракардіальну бронхопневмонію. Розрахований прогноз смертності за оцінкою PRISM становив 92,2% (35 п.н.). Ми розпочали стандартне лікування септичного шоку: об’ємна реанімація, інотропна підтримка, регулювання внутрішнього середовища та коагуляції, протиінфекційне лікування тощо.

Щоб визначити незмірну концентрацію білка С, ми ввели 1-у дозу цепротину (100 МО/кг). Стан поліорганної недостатності виявився незворотним і терапевтично не зазнав змін. Дитина пішла через 6 годин після госпіталізації. Менігіт Neisseria, серотип B, був продемонстрований у посіві крові.

П’ятимісячне, досі здорове немовля, ввечері отримало температуру (39 ° С), яка після жарознижуючих знизилася, а потім заснула. Вранці під час переодягання мати помітила посів на шкірі всього тіла під назвою РЗП і була терміново перевезена до нашої клініки через стан захворювання. При надходженні, порушення свідомості, ціаноз, периферичний пульс нематеріальний, задихане дихання, на шкірі всього тіла численні петехії та суфузії (рис. 1). Його гостро інтубували, реанімували, спочатку використовуючи внутрішньокістковий підхід.

  • Малюнок 1. Клінічна картина пульпури фульмінанів
  • Малюнок 1. Клінічна картина пурпури фульмінанів

Сильна тромбоцитопенія (Tr 38x103/л) та коагулопатія споживання (INR 2,5, Quick 27,3%, співвідношення APPT 5,5, фібриноген 1,2 г/л, ATIII 30%, D-димер 3355?) Домінує в лабораторних дослідженнях. Г/л) з критичне зниження білка С (12%), порушення внутрішнього середовища (рН 7,1, лактат 11,33 ммоль/л, глікемія 2,3 ммоль/л), високі значення запальних показників (СРБ 112,6 ммоль/л, РСТ 235,91 нг/мл). Розрахований прогноз смертності за оцінкою PRISM 97,6% (41 bb.).

Ми розпочали стандартне лікування септичного шоку: об’ємна реанімація, інотропна підтримка, регулювання внутрішнього середовища та коагуляції, протиінфекційне лікування тощо. Для критичної концентрації білка С ми вказали введення 2 доз цепротину (100 МО/кг ), який відкоригував концентрацію білка С до еталонних значень (рис. 2) і, ймовірно, сприяв стабілізації життєво важливих показників протягом 48 годин. Поліпшення параметрів гемокоагуляції показано в таблиці 2. Мікротромботизація та ішемія шкіри та підшкірної клітковини спричинили утворення великих дефектів шкіри з утворенням великих опуклостей та глибоких ерозій з некрозом на акральних частинах тіла (дистальних суглобах пальців, губи, мочки вух, язик). КТ головного мозку була показана для стійкості розладу свідомості на 4-й день госпіталізації, що підтвердило енцефаліт із супра- та інфранторним розпадом, злоякісний набряк мозку із спадною грижею та двобічне субарахноїдальне крововилив фрондопарієнтально. Неврологічне обстеження діагностує арефлекс-кому. Незворотні зміни спричинили смерть пацієнта на 6-й день госпіталізації. Neisseria meningitidis, серотип B, продемонстровано в культурі крові.

  • Таблиця 2. Вибрані лабораторні параметри
  • Таблиця 2. Вибір лабораторних параметрів
  • Графік 2. Зміни концентрації білка С після введення цепротину
  • Графік 2. Зміни рівня білка С після заміни цепротину

Незважаючи на рекомендовані стандартні процедури (об'ємна реанімація, інотропна підтримка, протиінфекційне лікування тощо), прогноз дітей з важкими інфекціями (важкий сепсис, септичний шок) залишається дуже невизначеним і все ще пов'язаний із серйозною захворюваністю та смертністю. Це призводить до пошуку інших терапевтичних підходів, які є результатом патомеханізмів сепсису, включаючи порушення гемокоагуляції. Сучасні можливості моніторингу дисбалансу, спричиненого інфекцією при гомеостазі коагуляції рідини, призвели до великих лабораторних та клінічних досліджень. Вони призвели до введення активованого білка С для лікування важкого сепсису у дорослих із підтвердженим зниженням смертності (9, 10, 12, 13). Активований білок С не був залучений до лікування сепсису у дітей через ускладнення кровотечі, тому увагу було зосереджено на його неактивній формі. Побоювання щодо того, що дисфункція ендотелію при сепсисі заважатиме активації введеного інактивованого білка С (активація вимагає функціонального ендотелію), не підтверджені. Після введення інактивованого білка С концентрація активованого білка С у плазмі крові може підтримуватися на достатньому рівні у хворих на септичну хворобу. Цей факт відкриває можливість для більш точного лікування порушень гемокоагуляції та розширення терапевтичних методів, заснованих на патомеханізмах сепсису (14).

  • Рисунок 2. Утворення опуклостей та акральний некроз
  • Рисунок 2. Розвиток акральних некротичних дефектів

Неактивований білок С Цепротин використовується у дітей для лікування особливо вродженої недостатності білка С. Це білок С, очищений з людської плазми з використанням мишачих моноклональних антитіл. Рекомендована опублікована доза становить 60-80 МО/кг, наступна доза залежить від контролю концентрації білка С, тоді як концентрація білка С, що циркулює, не повинна опускатися нижче 25%. На сьогоднішній день не існує багатоцентрових рандомізованих досліджень, що підтверджували б його вплив при важкому сепсисі (з використанням поза маркуванням). У літературі є повідомлення про його використання найчастіше при менінгококовому сепсисі та септичному шоці, але він також успішно застосовується при сепсисі, викликаному іншими бактеріями (Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) (2, 5).

Автори протягом року діагностували та лікували у 3 дітей перелий перебіг бактеріальної інфекції Neisseria meningitidis, серотип B. Усі пацієнти мали короткий перебіг захворювання (приблизно 12 годин) та перегострий перебіг із септичним шоком та клінічними проявами пурпурових фульмінантів . У всіх пацієнтів білок С спочатку був низьким (