клітини

  • Предмети
  • Резюме
  • Довіритель
  • MSC АДИПОГЕНЕЗ
  • MSC ТА КОМОРБІДИТИ ОЖИРЕННЯ
  • ЕПІГЕНЕТИКА У ВІДНОСИНИ МІЖ АДИПОГЕНЕЗОМ ТА ОЖИРЕННЯМ
  • СКЛАДНІСТЬ АДИПОГЕНЕЗУ МСК ЯК ПОТЕНЦІАЛЬНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦІЛЬ НА ОЖИРІННЯ
  • МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ ТА ВИСНОВКИ

Предмети

  • Мезенхімальні стовбурові клітини
  • Дослідження стовбурових клітин

Резюме

Довіритель

Ожиріння - це складний медичний стан, що характеризується накопиченням надлишкового жиру в організмі. 1 Зростаюча частота ожиріння стала основною проблемою охорони здоров’я у всьому світі 2, 3, 4, особливо оскільки ожиріння є основним фактором ризику діабету 2 типу, дисліпідемії, гіпертонії, інсульту та серцево-судинних захворювань. 2, 3 Ожиріння також збільшує ризик деяких видів раку, 5, 6 і має зв’язок із деякими психічними розладами. 7,8 Це значне збільшення ожиріння та пов'язаних з цим ускладнень зі здоров'ям призвело до різноманітних стратегій управління, включаючи модифікацію способу життя, лікарську терапію та хірургічні підходи. Однак управління способом життя має обмежені ефекти, і багато препаратів проти ожиріння були відкликані через несприятливі побічні ефекти. 2 Отже, найефективнішою терапією важкого ожиріння є інвазивна баріатрична хірургія, яка має властиві їй ризики і залишається суперечливою щодо довгострокової ефективності та безпеки процедури. 9, 10, 11, 12

Основна патофізіологія ожиріння залишається недостатньо чітко визначеною, і тривають дослідження щодо потенційної ролі МСК у лікуванні ожиріння, а також щодо їх безпеки та ефективності в клінічних умовах. Цей огляд аналізує сучасне розуміння взаємозв'язку між ССД та ожирінням та його можливі клінічні наслідки.

MSC АДИПОГЕНЕЗ

МСК - це мультипотентні клітини, які можуть диференціюватися в різні клітини мезодермального походження, включаючи адипоцити 21, і трансдиференціюватись у спеціалізовані клітини ендодермального та ектодермального походження. 22 МСК також приписували імуномодулюючі властивості, які могли б принести користь пацієнтам, які виявляли несприятливу імунну відповідь від аутоімунних захворювань трансплантат проти господаря. 23, 24, 25 Ці мультипотентні можливості МСК та їх терапевтичний потенціал спонукали до багатьох клінічних та доклінічних досліджень терапії різних захворювань, заснованих на МСК, з обнадійливими результатами, про які повідомлялося до цього часу. 26, 27

З іншого боку, роль МСК у ожирінні залишається недостатньо визначеною, і краще розуміння механізмів, регуляції та результатів адипогенезу є вирішальним для розробки методів лікування ожиріння на основі МСК. Хоча адипогенез є багатоетапним процесом, що включає безліч клітинних проміжних продуктів, для практичних цілей його можна розділити на дві основні фази (рис. 1). 28, 29, 30, 31, 32 Під час фази детермінації мультипотентні МСК диференціюються в преадипоцити, прихильні до адипогенного походження. 28, 29, 30, 31, 32 Після визначення, фібробластичні преадипоцити стають сферичними зрілими адипоцитами у кінцевій фазі диференціації. 28, 29, 30, 31, 32 Як результат, адипоцити можуть синтезувати та транспортувати ліпіди, виділяти адипоцитоспецифічні білки та виражати механізм, необхідний для чутливості до інсуліну. 28, 29, 30, 31, 32

Повнорозмірне зображення

Механізми, що регулюють адипогенез MSC, досить складні, і основні сигнальні шляхи сходяться для регулювання різноманітних факторів транскрипції, таких як активований проліфератором пероксисоми рецептор гамма (PPAR-гамма) та різні члени зв'язуючих білків. Підсилювач/CCAAT (C/EBP) (рис. 1). 30, 31, 32, 33, 34 PPAR-гамма - це рецептор ядерних гормонів і ключовий регулятор адипогенезу, 35, 36, що включає адипогенез in vitro ембріональних стовбурових клітин (ЕС) та ембріональних фібробластів. 37, 38 Зокрема, Росен та співавт. 38 створили химерних мишей, отриманих з клітин ES та клітин дикого типу з гомозиготною делецією PPAR-гамми, та використовували цей підхід для вирощування нормальних тканин із відбору клітин з різними генотипами. 38 Продемонструвавши виключення нульових клітин PPAR-гамма із жирових тканин дорослої людини, але не кількох інших розвинених тканин, автори дійшли висновку, що PPAR-гамма необхідна для адипогенезу in vivo. 38

З точки зору важливих сигнальних шляхів для адипогенезу, сигналізація Wnt/бета-катеніну є однією з найважливіших і найкраще вивчених. 46, 47 Активація передачі сигналів Wnt/бета-катеніну пригнічує адипогенез, 48, 49, 50, тоді як блокування ендогенної передачі сигналів Wnt сприяє адипогенній диференціації, 49, 51 припускаючи, що Wnts діє як гальмо для адипогенезу. Припускають, що Wnt10b є найважливішим ендогенним регулятором адипогенезу, 49 з трансгенними мишами, які надмірно експресують Wnt10b від специфічного для адипоцитів промотору FABP4 (миші FABP4-Wnt10b), демонструючи знижене ожиріння та стійкість до ожиріння, спричиненого дієтою. Крім того, Райт та співавт. 52 повідомляли, що експресія Wnt10b у жировій тканині мишей ob/ob за допомогою трансгену FABP4-Wnt10b знижує ожиріння у цих мишей. Далі ці автори продемонстрували, що Wnt10b захищає від генетичного ожиріння у мишей за рахунок ектопічної експресії агуті (А і). 52

Останні дані свідчать про те, що сигналізація їжака (Hh) відіграє важливу роль у адипогенезі MSC, причому активація цього сигналу погіршує процес диференціації. 53, 54 Fontaine та співавт. 55 також показали, що передача сигналу Hh зменшується під час диференціації адипоцитів від МСК людини, що походить від жиру, і що активація сигналізації Hh змінює морфологію адипоцитів та чутливість до інсуліну, але пригнічення цього сигналу недостатньо для запуску адипогенезу. 55 В інших дослідженнях Suh et al 54 показали, що інгібування передачі сигналу Hh посилює адипогенну диференціацію в мишачих преадипоцитах 3T3-L1, тоді як Кузен та ін. Виявляють, що зменшення сигналізації Hh недостатньо для запуску адипогенезу в клітинах одного типу. Тому, хоча антиадипогенна роль сигналізації Hh, як видається, встановлена, ефект інгібування цієї сигналізації на адипогенез залишається суперечливим. 57

Надсімейство бета-трансформуючого фактора росту (TGF) виявляє різноманітні дії у багатьох типах клітин, включаючи MSC і адипоцити, з сигналом TGF-бета через ліганди кісткового морфогенетичного білка (BMP) для регулювання адипогенезу. 58, 59 Ignotz та співавт. 60 далі продемонстрували, що TGF-бета пригнічує диференціювання адипоцитів клітин 3T3-L1, тоді як Zhou та ін. 61 продемонстрували, що кооперативна передача сигналів TGF-бета/Wnt може інгібувати адипогенез у МСК людини. Здається, TGF-бета має антиадипогенний ефект на МСК, хоча вплив BMP на адипогенез різниться між різними типами клітин та лігандами BMP. 62 Наприклад, BMP2 інгібує адипогенез в стромальній клітинній лінії hMS людського мозку, 63 але сприяє адипогенезу в лінії клітинних мезенхімальних стовбурових клітин C3H10T1/2. 64, 65 Крім того, BMP7 сприяє адипогенезу в MSCs людини 66, тоді як BMP4 відіграє цю роль у Клітини C3H10T1/2. 67 Потрібні подальші дослідження, щоб визначити механізми, за допомогою яких сигналізація TGF-бета/BMP впливає на адипогенез та наслідки таких знахідок для різних типів клітин.

Нарешті, індуліноподібний фактор росту (IGF) також важливий для адипогенезу. Вважається, що IGF-1 стимулює адипогенез, 68 і Holzenberger et al 69 продемонстрували сильний дефіцит росту в жировій тканині мишей, що утворили дуже низький рівень рецептора IGF-1. Однак точні ролі та механізми передачі сигналів IGF в адипогенезі MSC досі незрозумілі.

Повна сфера транскрипційного контролю та сигнальних шляхів, що регулюють адипогенез MSC, не була чітко визначена, і реалізація терапевтичних стратегій для ожиріння на основі MSC базується на поточних та майбутніх дослідженнях для подальшого з'ясування цих механізмів.

MSC ТА КОМОРБІДИТИ ОЖИРЕННЯ

Повний розмір таблиці

ЕПІГЕНЕТИКА У ВІДНОСИНИ МІЖ АДИПОГЕНЕЗОМ ТА ОЖИРЕННЯМ

Епігенетика - сфера досліджень, що швидко розвивається, і ще багато чого потрібно вивчити, перш ніж повністю зрозуміти епігенетичні механізми, що відіграють роль в адипогенезі та ожирінні МСК. 113 Очікується, що нові дослідження відкриють можливості для нового рівня можливостей лікування ожиріння.

СКЛАДНІСТЬ АДИПОГЕНЕЗУ МСК ЯК ПОТЕНЦІАЛЬНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦІЛЬ НА ОЖИРІННЯ

Принципова схема білого, коричневого та бежевого адипогенезу. Диференційовані адипоцити від мезенхімальних стовбурових клітин (МСК) традиційно класифікуються як білі адипоцити або коричневі адипоцити. Білі адипоцити відіграють ключову роль у накопиченні енергії, тоді як коричневі адипоцити спеціалізуються на витратах енергії. Примітно, що останні дослідження показують, що третій тип адипоцитів, а саме бежеві адипоцити, має функції, подібні до функцій коричневих адипоцитів і, можливо, трансдиференційовані від зрілих білих адипоцитів або білих попередників. Також пропонується оборотна трансдиференціація між білими та бежевими адипоцитами, а також між білими та коричневими адипоцитами.

Повнорозмірне зображення

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ ТА ВИСНОВКИ

На закінчення, МСК є перспективним терапевтичним варіантом ожиріння в майбутньому, і, сподіваємось, подальші дослідження пояснять механізми, що діють у взаємозв'язку між адипогенезом МСК та ожирінням, що в кінцевому підсумку призведе до нових терапевтичних варіантів.